藥物先驅化合物分析淺述 (三)

北美智權報第317期與第324期文章《藥物先驅化合物分析淺述》及《藥物先驅化合物分析淺述 (二) 》中，總結介紹了涉及藥物化學構造之專利訴訟中，美國法院穩定使用的藥物先驅化合物分析。各案件涉訟藥物種類及化學構造多元，例如：思覺失調症藥物、糖尿病藥物、骨質疏鬆症藥物、及癌症藥物等，在藥物種類上難有共通性可深入比較探討，故本文特選三篇藥物種類及化學構造關聯度高之藥物化學構造專利訴訟案件綜合比較，藉由此三件案件的回顧，使讀者更認識藥物先驅化合物分析。

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郭廷濠╱專利師

先驅化合物分析

先驅化合物分析是用於認定系爭化學構造是否可以由先前技術所揭露的化學構造修改而來的方法，其為一種兩步驟認定：

● 第一步驟為所屬領域中具通常技術之人是否會從先前技術公開的構造中選擇化學構造來當作先驅化合物。

● 第二步驟為先前技術是否足以使得所屬領域中具通常技術之人有理由或動機改良先驅化合物來完成系爭專利化學構造。

藉由先驅化合物分析的使用，得以讓法院對於藥物化學構造是否顯而易見的相關專利侵權案件認定更加客觀公允。

三篇高關聯度之藥物化學構造專利訴訟案件回顧

本文回顧的三篇案件為2000年Yamanouchi案 《Yamanouchi Pharm. Co. v. Danbury Pharmacal,Inc. (Fed. Cir. 2000).》、2008年Eisai案《Eisai Co. Ltd. v. Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. (Fed. Cir. 2008). 》、及2009年Altana案《Altana Pharma AG v. Teva Pharmaceuticals USA, Inc. (Fed. Cir.2009).》，三篇案件皆與胃酸抑制藥物化學構造相關，故本文先簡介胃酸相關疾病及胃酸抑制藥物，次為案件簡要回顧，末為綜合比較探討。

● 胃酸相關疾病

胃部 (stomach) 能分泌胃酸，為消化系統中重要的器官之一。正常的胃酸分泌有助於食物的消化，而不正常的胃酸分泌則會導致疾病 (圖1)，常見者為胃食道逆流 (Gastroesophageal reflux disease) 、胃潰瘍 (peptic ulcer disease) 、十二指腸潰瘍 (duodenal ulcer)。

胃酸的分泌有賴於胃壁細胞 (parietal cell) ，胃壁細胞能藉由其上的氫離子幫浦 (H+/K+ ATPase，Proton pump) 將氫離子分泌至胃部中，使胃部呈現酸性狀態以利食物的消化 (圖2)。當胃壁細胞的氫離子幫浦分泌異常時，前述疾病就會發生，且長期之下更可能造成癌症。

圖1. 不正常胃酸分泌導致之疾病圖

圖片來源

圖2. 胃壁細胞與氫離子幫浦圖

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● 胃酸抑制藥物

胃酸抑制藥物是一群可以降低胃酸分泌的藥物群，常見者有組織胺第二型接受器拮抗劑 (histamine 2 receptor antagonists) 及氫離子幫浦抑制劑 (Proton pump inhibitors)。

組織胺 (histamine) 可藉由結合組織胺第二型接受器，來刺激氫離子幫浦，以增加胃酸分泌。因此，臨床上使用組織胺第二型接受器的拮抗劑，可減少胃酸分泌 (圖3左上部分) 。本類藥物有西咪替丁 (cimetidine) 及法莫替丁 (famotidine) [1] 。

氫離子幫浦抑制劑則是如其名，藉由直接抑制胃壁細胞上的氫離子幫浦，來減少胃酸的分泌 (圖3右下部分) 。臨床上使用的氫離子幫浦抑制劑，例如：奧美拉唑 (omeprazole) 、雷貝拉唑 (rabeprazole) 、蘭索拉唑 (lansoprazole) 、及泮托拉唑 (pantoprazole)[2]。

圖3. 組織胺第二型接受器拮抗劑與氫離子幫浦抑制劑圖

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● 三篇案件回顧

(1) 2000年Yamanouchi Pharm. Co. v. Danbury Pharmacal,Inc.案件[3]

此案件的主角是組織胺第二型接受器的拮抗劑Pepcid® (法莫替丁，圖4左方) ，而被告提出與法莫替丁相關的構造西咪替丁 (圖4右上方) 、實施例44 (圖4右中間) 、硫替丁 (圖4右中間) 、及中間化合物 (圖4右下方)。

原告山之內製藥株式會社 (Yamanouchi) 藥廠向地方法院提出專利侵權訴訟，被告主張系爭專利[4]藥物化學構造顯而易見，但地方法院仍認為系爭專利藥物化學構造非顯而易見，被告不服而提出上訴。上訴法院分別以是否選擇實施例44為先驅化合物、是否將硫替丁的末端以實施例44化學構造的極性末端替換、以及是否以胺磺醯基替換中間化合物的胺基甲醯基來做出分析。

上訴法院認為被告指出實施例44之活性較西咪替丁高3倍來作為選擇動機的理由並不充分，因為先前技術中存有其他組織胺第二型接受器拮抗劑之活性較西咪替丁高10倍者，該些藥物更應該被選擇。故上訴法院認為該發明所屬技術領域中具有通常知識者不會選擇實施例44為先驅化合物。接著，由於法莫替丁較以往的組織胺第二型接受器拮抗劑活性高、更少副作用、更少毒性，而被上訴法院認為具有無法預期的功效。故上訴法院認為該發明所屬技術領域中具有通常知識者不會將硫替丁的末端以實施例44化學構造的極性末端替換。且上訴法院認為先前技術對於以胺磺醯基替換中間化合物的胺基甲醯基來完成法莫替丁具有反向教示，該作法反而會使活性下降，並不會使法莫替丁的活性優於西咪替丁。故上訴法院認為該發明所屬技術領域中具有通常知識者不會以胺磺醯基替換中間化合物的胺基甲醯基。最終，上訴法院仍維持系爭專利藥物構造的有效性。

圖4. 法莫替丁、西咪替丁、實施例44及硫替丁化學構造圖

製圖：郭廷濠專利師

(2) 2008年Eisai Co. Ltd. v. Dr. Reddy's Laboratories, Ltd.案件[5]

此案件的主角是氫離子幫浦抑制劑Aciphex® (雷貝拉唑，圖5左上) ，而被告提出與雷貝拉唑相關的構造Brändström核心化學構造 、奧美拉唑 (圖5右) 、及蘭索拉唑 (圖5左下)。

原告衛采 (Eisai) 藥廠向地方法院提出專利侵權訴訟，被告主張系爭專利[6]藥物化學構造顯而易見，但地方法院仍認為系爭專利藥物化學構造非顯而易見，被告不服而提出上訴。上訴法院以藥物先驅化合物分析來認定系爭專利之雷貝拉唑化學構造是否顯而易見。

由於先前技術中之蘭索拉唑的抗潰瘍效果已優於奧美拉唑20倍，且蘭索拉唑上的三氟乙氧基 (-OCH2CF3 ) 使其具有親脂性與低分子量的特性優勢。因此，上訴法院認為該發明所屬技術領域中具有通常知識者會考量以蘭索拉唑作為先驅化合物，以及以蘭索拉唑作為先驅化合物時該發明所屬技術領域中具有通常知識者並無動機進一步移除吡啶 (pyridine) 上所具有的親脂性三氟乙氧基而修飾為較不親脂性的甲氧基丙氧基 (-OCH2CH2CH2OCH3 ) 來完成系爭專利之雷貝拉唑。故最終，上訴法院仍維持系爭專利藥物構造的有效性。

圖5. 雷貝拉唑、奧美拉唑、及蘭索拉唑化學構造圖

圖片來源：George Sachs 等人之論文發表[7]

(3) 2009年Altana Pharma AG v. Teva Pharmaceuticals USA, Inc.案件[8]

此案件的主角是氫離子幫浦抑制劑Protonix ® (泮托拉唑，圖6右上) ，而被告提出與泮托拉唑相關的構造奧美拉唑 (圖6左) 、及第12號化合物 (圖6右下)。

原告阿爾塔納 (Altana) 藥廠向地方法院提出專利侵權訴訟並聲請發佈預備性禁制令，被告主張系爭專利[9]藥物化學構造顯而易見，地方法院同意被告的顯而易見主張，因此否准預備性禁制令的發佈，原告不服而提出上訴。上訴法院以藥物先驅化合物分析來認定系爭專利之泮托拉唑化學構造是否顯而易見。

由於先前技術中存有許多較奧美拉唑效力更佳的氫離子幫浦抑制劑，因此，上訴法院不同意阿爾塔納藥廠所主張以奧美拉唑為起始的抗辯。進一步，上訴法院認為當該發明所屬技術領域中具有通常知識者考量以先前技術中之化合物為起始繼續研發時，自然地會選擇其中的第12號化合物，因為其為先前技術中效力更佳者。再由先前技術中可知氫離子幫浦抑制劑於人體中需要在酸解離常數等於4的狀態下，會有較佳的安定性，而特定位置上以甲氧基 (-OCH3 ) 修飾會有較低的酸解離常數值。該些先前技術組合足以使該發明所屬技術領域中具有通常知識者將第12號化合物上的甲基 (-CH3 ) 改良修飾來完成泮托拉唑，故系爭專利之泮托拉唑構造為顯而易見。最終上訴法院仍維持地方法院否准預備性禁制令發佈的認定。

圖6. 泮托拉唑、奧美拉唑、及第12號化合物化學構造圖

圖片來源：George Sachs 等人之論文發表[10]

綜合比較探討

胃酸抑制藥物先驅化合物分析之比較基礎皆為同類型藥物中最早上市者。2000年Yamanouchi案的組織胺第二型接受器拮抗劑中，以1977年於美國最早上市之西咪替丁為比較基礎。2008年Eisai案與2009年Altana案的氫離子幫浦抑制劑中，以1989年於美國最早上市之奧美拉唑為比較基礎。

各氫離子幫浦抑制劑的差異皆在其核心化學構造吡啶上的修飾。2008年Eisai案的爭議在於吡啶上的三氟乙氧基是否能被修飾為甲氧基丙氧基。2009年Altana案的爭議在於吡啶上的甲基是否能被修飾為甲氧基。

先驅化合物分析有兩步驟，2000年Yamanouchi案及2009年Altana案皆是經過兩步驟判斷。2008年Eisai案則是直接進入第二步驟是否修飾或改良之判斷。

小結

以上為三篇關聯度較高之胃酸抑制藥物先驅化合物案件之回顧及綜合比較討論，期望能藉此文使讀者能更了解美國法院穩定使用之藥物先驅化合物分析。

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

【詳細內容請見《北美智權報》338期；歡迎訂閱《北美智權報》電子報】