胃酸抑制藥物化學構造的顯而易見性 (三)：Altana Pharma AG v. Teva Pharmaceuticals USA, Inc. (Fed. Cir.2009)

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郭廷濠╱專利師

筆者以三篇系列文章方式詳細介紹胃酸抑制藥物化學構造的顯而易見性，本文為第三篇：Altana Pharma AG v. Teva Pharmaceuticals USA, Inc. (Fed. Cir.2009).[1]。(第一篇請見北美智權報333期《胃酸抑制藥物化學構造的顯而易見性 (一)：Yamanouchi Pharm. Co. v. Danbury Pharmacal,Inc. (Fed. Cir. 2000). 》、第二篇請見北美智權報334期《胃酸抑制藥物化學構造的顯而易見性 (二)：Eisai Co. Ltd. v. Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. (Fed. Cir. 2008).》

案件背景

本案被告梯瓦 (Teva)、太陽 (Sun)、及Kudco 學名藥廠 (以下合稱梯瓦學名藥廠) 因為向美國食品藥物管理局 (FDA) 提出了胃酸抑制藥物Protonix ® (成分為泮托拉唑，pantoprazole) 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) 。原告阿爾塔納 (Altana Pharma) 藥廠於是向美國紐澤西州 (the District of New Jersey) 的聯邦地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告梯瓦學名藥廠侵害了系爭專利申請專利範圍中的藥物構造，並向地方法院聲請發佈初步禁制令 (preliminary injunction) 。被告梯瓦學名藥廠則主張原告阿爾塔納藥廠的系爭專利申請專利範圍中的藥物構造因顯而易見性而無效，地方法院採納了被告梯瓦學名藥廠所主張的顯而易見性抗辯，因此，否准初步禁制令的發佈。原告阿爾塔納藥廠不服地方法院的認定，所以提出上訴。

胃酸分泌及胃酸抑制藥物

胃部位於人體的腹腔中，其外層為胃壁，胃壁中有許多的胃壁細胞 (parietal cell) ，而胃壁細胞能藉由其上的氫離子幫浦 (Proton pump) 將氫離子分泌至胃部中，使胃部呈現酸性狀態以利食物的消化。當胃壁細胞的氫離子幫浦分泌太過旺盛時，就會造成胃食道逆流、胃潰瘍及十二指腸潰瘍等症狀。

氫離子幫浦抑制劑 (Proton pump inhibitors) 是一種能夠藉由直接抑制胃壁細胞上的氫離子幫浦，其藉由減少氫離子分泌至胃部來達到治療胃酸過多所造成的逆流及潰瘍症狀。臨床上使用的氫離子幫浦抑制劑，例如：奧美拉唑 (omeprazole，圖1) 、雷貝拉唑 (rabeprazole，圖2) 、蘭索拉唑 (lansoprazole，圖3) 、及泮托拉唑 (圖4)[2]。

由圖1至圖4的奧美拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑、及泮托拉唑構造圖中，可知氫離子幫浦抑制劑具有共通性的構造 (圖5)，此構造稱為Brändström核心化學構造。Brändström核心化學構造由圖5左至右分別是由苯并咪唑 (benzimidazole) 、亞磺醯基甲基 (sulfinylmethyl) 、及吡啶 (pyridine) 三部分所構成。藉由在Brändström核心化學構造上作不同的取代基修飾，可以得到不同的氫離子幫浦抑制劑。

本案系爭專利

本案系爭專利為美國專利第4,758,579號 ('579專利) [4]。系爭專利之申請專利範圍總共有28項，其中的申請專利範圍第1項為獨立項，其餘為附屬項。以申請專利範圍第1項及第22項具代表性列出如下：

1. A dialkoxypyridine of formula I (圖6) wherein R1 is 1-3 C - alkyl which is completely or predominantly substituted by fluorine, or chlorodifluoromethyl ; R1' is a hydrogen atom, halo, trifluoromethyl, 1-3 C - alkyl, or 1-3 C - alkoxy which is unsubstituted or completely or predominatly substituted by fluorine ; or R1 and R1', together with the oxygen atom to which R1 is bonded, is 1-2C-alkylenedioxy which is optionally completely or partly substituted by fluorine, or chlorotrifluoroethylenedioxy ; R3 is 1-3C-alkoxy ; one of R2 and R4 is 1-3C-alkoxy and the other is a hydrogen atom or 1-3C-alkyl; and n is 0 or 1 ; or a salt thereof.

22. A compound according to claim 1 which is 5 – difluoromethoxy – 2 - [ (3,4 – dimethoxy – 2 - pyridyl) methylsulfinyl] - 1H - benzimida zole (圖4) or a pharmacologically-compatible salt thereof.

申請專利範圍第1項的化學構造為圖6，除具有前述之Brändström核心化學構造外，於Brändström核心化學構造上的R1、R1'、R2、R3、及R4位置可進一步以取代基作修飾。申請專利範圍第22項依附於第1項，其描述之化學構造即為泮托拉唑，其相關商品為Protonix®，2000年於美國上市。

本案相關先前技術

為了支持系爭專利申請專利範圍中的藥物構造係顯而易見的抗辯，本案的被告梯瓦學名藥廠提出了一些先前技術如下：

● 美國專利第4,255,431號 ('431專利)[5]：'431專利中揭露了奧美拉唑的化學構造 (圖1) ，其相關商品為Prilosec®，1989年於美國上市，此為美國最早上市的氫離子幫浦抑制劑。奧美拉唑的化學構造中具有Brändström核心化學構造外，其吡啶上具有二個甲基 ( methyl，-CH3 ) 與一個甲氧基 ( methoxy，-OCH3 )。

● 美國專利第4,555,518號 ('518專利)[6]：'518專利中揭露了阿爾塔納藥廠研發泮托拉唑前所測試一些具有Brändström核心化學構造的化合物，其中化學構造與泮托拉唑較為相似者為第12號化合物。泮托拉唑於Brändström核心化學構造的吡啶上具有二個甲氧基 (-OCH3 )，而第12號化合物於吡啶上具有一個甲氧基 (-OCH3 ) 與一個甲基 (-CH3 ) ，兩者其餘構造皆相同。

● Sachs的論文發表：Sachs為氫離子幫浦抑制劑研發領域中的先驅研究者，其論文發表中揭露了氫離子幫浦抑制劑於人體中需要在酸解離常數 (pKa) 等於4的狀態下，會有較佳的安定性。

● Bryson的論文發表：Bryson論文發表揭露了酸解離常數會隨著Brändström核心化學構造上使用的取代基不同而改變，例如Brändström核心化學構造中吡啶的特定位置上以甲氧基修飾會有較低的酸解離常數值。

藥物先驅化合物分析

先驅化合物分析 (lead compound analysis) 是用於認定系爭化學構造是否可以由先前技術所揭露的化學構造修改而來的方法，其為一種兩步驟認定 (two-part inquiry)。

● 第一步驟為所屬領域中具通常技術之人是否會從先前技術公開的構造中選擇化學構造來當作先驅化合物。

● 第二步驟為先前技術是否足以使得所屬領域中具通常技術之人有理由或動機改良先驅化合物來完成系爭專利化學構造。

藉由先驅化合物分析的使用，得以讓法院對於藥物化學構造是否顯而易見的相關專利侵權案件認定更加客觀公允。先驅化合物分析的相關議題可參考第317期《藥物先驅化合物分析淺述》、及第324期《藥物先驅化合物分析淺述 (二) 》。

系爭專利申請專利範圍 (泮托拉唑) 的化學構造是否顯而易見？

本案主要爭點為系爭專利申請專利範圍的藥物化學構造 (泮托拉唑) 是否顯而易見？上訴人阿爾塔納藥廠主張地方法院使用先驅化合物分析認定系爭專利的藥物化學構造顯而易見有誤，其主張先前技術揭露多種化合物可為起始繼續研發，例如可以奧美拉唑為起始。上訴法院不同意阿爾塔納藥廠的主張，因為由先前技術'518專利中可知，其揭露的化合物改良自奧美拉唑且效力更佳，因此，該發明所屬技術領域中具有通常知識者會考量以'518專利中的化合物為起始繼續研發，而不會以奧美拉唑為起始。上訴法院認為當該發明所屬技術領域中具有通常知識者考量以'518專利中的化合物為起始繼續研發時，自然地會選擇其中的第12號化合物，因為其為'518專利中所揭露的化合物群中效力更佳者。

上訴人阿爾塔納藥廠抗辯先前技術中揭露約有90種化合物，無法從中直接選出第12號化合物。上訴法院進一步說明，先驅化合物分析並非如此僵化的須直接指向單一先驅化合物，而係應採用較彈性的方式，本案被上訴人梯瓦學名藥廠已確實指出該發明所屬技術領域中具有通常知識者會以'518專利中的化合物繼續進一步的研發，其中當然包含第12號化合物。藉由Sachs的論文發表得知氫離子幫浦抑制劑於人體中需要在酸解離常數等於4的狀態下，會有較佳的安定性，以及Bryson的論文發表揭露之吡啶的特定位置上以甲氧基修飾會有較低的酸解離常數值。足以使該發明所屬技術領域中具有通常知識者將第12號化合物修飾改良來完成泮托拉唑，故系爭專利之泮托拉唑構造為顯而易見。上訴法院最終仍維持地方法院否准預備性禁制令發佈的認定。

小結

在本案判決中，我們可以看到上訴人阿爾塔納藥廠抗辯可以奧美拉唑為起始，以及先前技術指向多種化合物，而不能直接指向以第12號化合物為起始作為進一步研發者。然而，上訴法院卻認為先前技術'518專利中的化合物為奧美拉唑之改良，其效力優於奧美拉唑，其中以第12號化合物具更優的效力而最有可能被該發明所屬技術領域中具有通常知識者選出作為先驅化合物而進一步研發，再藉由Sachs的論文發表與Bryson的論文發表之組合，可以使該發明所屬技術領域中具有通常知識者將第12號化合物修飾改良來完成泮托拉唑，故系爭專利中的泮托拉唑構造被法院認定顯而易見。

備註：

1. Altana Pharma AG v. Teva Pharmaceuticals USA, Inc., 566 F.3d 999 (Fed. Cir.2009).

2. 郭熙，藥理學，高點文化，頁5-5，2022年4版。

3. George Sachs et al. The Gastric H,K ATPase as a Drug Target. J Clin Gastroenterol. 2007 Jul; 41(Suppl 2): S226–S242.

4. US 4758579

5. US 4255431

6. US 4555518

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