高血壓治療藥物化學構造的顯而易見性：Daiichi Sankyo Co., Ltd. v. Matrix Laboratories, Ltd.( Fed. Cir. 2010)

【郭廷濠╱專利師】

醫藥是許多人日常所必須使用到的，像是高血壓的患者，每日都需要定時服用治療藥物，但是很少會有人想知道自己使用醫藥的成分為何，更不用說進一步了解其中的化學構造。然而，醫藥的化學構造是病症療效的來源，也多半是專利權所層層保護的部分，而且更是醫藥專利侵權訴訟中常被侵害的熱點之一。由此可知，醫藥化學構造有一定程度的重要性。

其中，高血壓藥物的化學構造更鮮有人探討，因此，本文藉由高血壓藥物化學構造的顯而易見性案件：Daiichi Sankyo Co., Ltd. v. Matrix Laboratories, Ltd.( Fed. Cir. 2010)，來探討高血壓藥物化學構造的顯而易見性。

案件背景

本案被告Mylan學名藥廠因為向食品藥物管理局 (FDA) 提出了Benicar®、Benicar HCT®或Azor®的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) ，原告Daiichi Sankyo藥廠於是向美國紐澤西州 (the District of New Jersey) 的地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告Mylan學名藥廠侵害了系爭專利的申請專利範圍，Mylan學名藥廠則主張原告Daiichi Sankyo藥廠的專利藥物構造為顯而易見，地方法院經過判決後認定系爭專利藥物構造不因顯而易見而無效。被告Mylan學名藥廠不服地方法院的判決，所以提出上訴。

高血壓與相關治療藥物

血壓，是血液在血管內流動時，對血管壁所產生的壓力。血壓有收縮壓及舒張壓之分，收縮壓是指心臟收縮時，血液對血管壁所產生的壓力，而舒張壓則是心臟舒張時，血液對血管壁所產生的壓力。收縮壓的正常值為小於120毫米汞柱 (mmHg) 及舒張壓的正常值則為小於80毫米汞柱。

高血壓，則是指血壓不正常的持續處於過高的狀態，依其數值細分為高血壓前期 (收縮壓120至129毫米汞柱或舒張壓小於80毫米汞柱)、第一期高血壓 (收縮壓130至139毫米汞柱或舒張壓80至89毫米汞柱)及第二期高血壓 (收縮壓大於等於140毫米汞柱或舒張壓大於等於90毫米汞柱)。

長期的高血壓可進一步造成其他的心血管疾病，因此有治療的必要。在高血壓的治療藥物中，有一類藥物被稱為血管張力素受體競爭性拮抗劑（angiotensin receptor blocker），其藉由拮抗血管張力素受體來達到降低血壓的功效，例如：Losartan (其化學構造如圖1) 即為一血管張力素受體競爭性拮抗劑。

本案系爭專利與主要化學構造

本案系爭為美國專利第5,616,599號 ('599專利)，系爭專利之申請專利範圍總共有42項，其中的第13項與本案有關，又申請專利範圍第13項依附於第1項，第1項的部分文字說明於後，此處僅列出第13項如下：

13. The compound of claim 1 , selected from the group consisting of (5 – methyl – 2 – oxo - 1,3 – dioxolen – 4 - yl) methyl 4 - (1 – hydroxyl - 1 - methylethyl) - 2 – propyl – 1 - { 4 - [ 2 - (tetrazol – 5 - yl) phenyl]phenyl } methylimidazole – 5 - carboxylate and pharmaceutically acceptable salts thereof (圖3).

申請專利範圍第1項中的構造如圖2，此構造為前述血管張力素受體競爭性拮抗劑的主要骨幹，構造上有R1至R7，表示此部分是可以任意修改的 (例如：申請專利範圍第1項指出R1可以是2 to 5 carbon atoms的alkyl group，或是3 to 5 carbon atoms 的alkenyl group)，因此，從R1至R7會有許多種不同的化合物構造。

申請專利範圍第13項則是依附於第1項，由本來許多種不同的化合物構造中，選取出本案主要化學構造，構造如圖3。此構造為血管張力素受體競爭性拮抗劑Olmesartan，其商品為Benicar®、Benicar HCT®或Azor®，在美國由食品藥物管理局核准上市。

本案相關先前技術

為了挑戰系爭專利申請專利範圍的顯而易見性，使系爭專利申請專利範圍無效，本案的被告Mylan學名藥廠提出與本案Olmesartan極為相似的三個化合物構造，分別為Losartan、Example 118及Example 6。

• Losartan的構造如圖1，Losartan的構造與本案Olmesartan構造上的差異之處在於最上方的右側處，Losartan於數字4處有一個Cl (氯原子) 取代基團，於數字5處有一個hydroxymethyl (-CH2OH) 取代基團。
• Example 118的構造如圖4，Example 118的構造與本案Olmesartan構造上的差異之處在於最上方的右側處，Example 118於數字4處有一個hydroxymethyl取代基團，於數字5處有一個氯原子取代基團。
• Example 6的構造如圖5，Example 6構造與本案Olmesartan構造上的差異之處在於最上方的右側處方框內的圈圈處，Example 6於圈圈處為一個H (氫原子) ，而Olmesartan於圈圈處則為一個OH。

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