2023諾貝爾生醫獎得主／「有效抵抗愛滋病毒T細胞」 考里科和韋斯曼證明mRNA很有潛力

將mRNA插入樹突細胞

一九九八年，韋斯曼和考里科開始合作，但很快就遇到困難。考里科製造mRNA，韋斯曼把mRNA插入培養皿裡的人類T細胞和B細胞，但這些分子完全無法轉譯或生成蛋白質。基因指令似乎沒用。

但是，當他們把考里科的mRNA插入韋斯曼的樹突細胞時，卻有大量蛋白質生成，這讓他們很困惑。韋斯曼認為，是因為mRNA教樹突狀細胞在細胞外製造和展示愛滋蛋白，立即觸發免疫反應：這個機制似乎很適合拿來做疫苗。

考里科和韋斯曼用螢光酵素轉譯mRNA，這樣蛋白質生成時就會發亮；結果細胞真的亮起來了，而且產生的亮度很高，以至於他們用肉眼都能看見。

抵抗愛滋病毒T細胞

二○○○年，這兩位研究員在一份科學期刊上發表他們的研究，認為將mRNA引入樹突細胞「可能是有效抵抗愛滋病毒T細胞的疫苗」。他們證明mRNA比大多數人想的更有潛力，證實吉波亞在杜克大學與同事做出來的結果。

他們知道要幫助患者最實際的方式就是直接施打mRNA，而不是像吉波亞團隊做得那麼複雜，還得在培養皿中把mRNA插入細胞。因此，考里科和韋斯曼開始在小鼠身上打mRNA分子。他們遇到令人震驚的情況：小鼠一直生病，有時甚至會死掉。

小鼠先天的免疫系統似乎將mRNA分子識別為威脅，發起毀滅性的反應抵禦外來物質。之前考里科和韋斯曼在培養皿中將mRNA放入細胞時，完全不必擔心免疫系統會反擊。

但現在他們將mRNA注入動物體內，卻啟動發炎細胞激素（inflammatory cytokines），代表他們無意間活化了抵禦病原體入侵的第一道防線。小鼠細胞彷彿受到mRNA分子及其遺傳指令的嚴重威脅，導致寧可傷害自己也要避免受其影響。

mRNA引發免疫反應

賓州大學的其他研究員對韋斯曼實驗室發生的事情一無所知，這可能是好事。如果他們知道考里科和韋斯曼遇到的麻煩，很可能會說「早就告訴過你們了吧」，甚至可能說出更不禮貌的話。

考里科和韋斯曼發現mRNA不僅脆弱又轉瞬即逝，還會引發毀滅性的免疫反應，生物學家稱之為「細胞死亡」（cell death）。

他們必須找到一種方法來讓mRNA偷偷避開免疫系統，否則就沒有任何治療或其他價值了。大家會覺得他們的研究在浪費時間，同事又會有其他理由揶揄他們。畢竟，哪個醫生會想要注射一種不但幫不了患者、還可能傷害患者的分子？

他們的首要任務就是找出問題根源。花了一年多的時間，他們才總算確定哺乳動物細胞中的某些受體（receptors）像偵查員一樣，一旦發現像mRNA這樣的外來者，就會發起傷害小鼠的激烈免疫反應。

找尋修飾mRNA的方法

接下來，他們必須找到一個方法，讓mRNA可以避開這些受體。由於考里科製造的mRNA沒有發揮作用，他們覺得也許可以調整一下，讓它可以發揮效用。這並不難，考里科的博士研究就是找出各種修飾RNA的方法，或是改變其化學成分。

改變可以是自然發生，或是在實驗室中製造出來；有些可以幫助細胞存活，但有些可能會導致癌症或引發其他疾病。考里科知道，有一百多種方式可以調整組成分子結構的四種核苷。她和韋斯曼開始測試哺乳動物和細菌細胞的各種不同RNA，想找到一種不會引發免疫反應，又能產生蛋白質的RNA。

（本文出自《疫苗商戰》作者：古格里‧祖克曼 譯者：張玄竺、廖月娟、鍾榕芳、黃瑜安）