尿失禁治療藥物之緩慢釋放劑型的顯而易見性

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郭廷濠╱專利師

尿失禁的患者會有尿液不自主流出之情況，而造成個人衛生不良及日常生活不便等諸多問題及困擾。而藥物歐西布提寧係一種副交感神經受體的拮抗藥物，可用於改善患者的尿失禁問題，因為其具高度水溶性，故Alza藥廠將其製成持續釋放劑型，使尿失禁之患者僅需一天服用一次歐西布提寧。於專利侵權訴訟中，該一天服用一次歐西布提寧緩慢釋放劑型之專利卻遭被告邁蘭學名藥廠質疑為無效專利，究竟是被告邁蘭學名藥廠能說服法院，使法院認定系爭專利無效，又或是原告Alza藥廠能成功守住專利之有效性，並使法院認定被告邁蘭學名藥廠侵權？

結果如何，就讓本文藉由Alza Corp. v. Mylan Laboratories, Inc. (Fed. Cir. 2006) [1]，來研究尿失禁治療藥物的緩慢釋放劑型是否顯而易見性。

案件背景

本案被告邁蘭 (Mylan) 學名藥廠因為向美國食品藥物管理局 (FDA) 提出了尿失禁治療藥物Ditropan XL® (成分為歐西布提寧，oxybutynin) 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) 。原告Alza藥廠 (Alza Corporation) 於是向美國西維吉尼亞州北區 (the Northern District of West Virginia) 的聯邦地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告邁蘭學名藥廠侵害了系爭專利的申請專利範圍第1項至第3項、第11項、第13項及第14項，被告邁蘭學名藥廠則主張原告Alza藥廠的系爭專利申請專利範圍因顯而易見而無效，地方法院經過判決後認定系爭專利申請專利範圍無效，且被告邁蘭學名藥廠不侵權。原告Alza藥廠不服地方法院的判決，所以提出上訴。

尿失禁與相關治療藥物

尿失禁 (urinary incontinence) 是因不同病因而導致尿液不自主流出的情形，此情況會造成個人衛生或社會適應的困擾，其中，此症狀多發生於中年後的婦女。尿失禁的種類有應力性尿失禁、急迫性尿失禁、滿溢性尿失禁、完全性尿失禁、及功能性尿失禁[2]。

應力性尿失禁是指在腹部壓力增大時患者會不自主地排出尿液。急迫性尿失禁 (urge incontinence) 是指病人在感受到強烈的尿意感後，在相隔極短暫的時間內，尿液不自主地流出。滿溢性尿失禁是指膀胱過度漲大而呈現不自主的漏出尿液。完全性尿失禁是指在任意情況下，尿液會不自主地排出。功能性尿失禁是指因行動障礙、失智症、意識異常等因素，於不適當的時間、地點不自主的排出尿液，或來不及到達廁所而形成尿失禁[3]。

歐西布提寧 (oxybutynin) 、托特羅定 (tolterodine) 、非索羅定 (fesoterodine) 等藥物為一種副交感神經受體的拮抗 (anti-cholinergics) 藥物，使用於患者手術後緩解其膀胱痙攣，用於改善尿失禁[4]。

本案系爭專利

本案系爭為美國專利第6,124,355號 ('355專利)[5]，系爭專利之申請專利範圍總共有21項，其中的第2項最具代表性，故列出並說明如下：

2. A sustained - release oxybutynin formulation for oral administration to a patient in need of treatment for urge incontinence comprising a therapeutic dose of an oxybutynin selected from the group consisting of oxybutynin and its pharmaceutically acceptable salt that delivers from 0 to 1 mg in 0 to 4 hours, from 1 mg to 2.5 mg in 0 to 8 hours, from 2.75 to 4.25 mg in 0 to 14 hours, and 3.75 mg to 5 mg in 0 to 24 hours for treating urge incontinence in the patient.

申請專利範圍第2項中明確表示口服給予患者一種緩慢釋放 (sustained - release) 型的藥物歐西布提寧組成來治療急迫性尿失禁。而其他限制部分則係以時間進程 (多少小時) 之方式表示。

緩慢釋放

一般而言，當我們吞嚥藥物時，藥物會溶解在胃腸道（gastrointestinal tract）中，接著，從胃腸道中被吸收進入血液 (bloodstream) ，並由血液分佈到全身組織中，其後，再被代謝並從血液中被清除。 其中，所稱之胃腸道包括胃部 (stomach) 、小腸 (small intestine) 與結腸 (colon) ，吞嚥後的藥物會依序經過該些部分 (圖1)。

所服用之藥物，可藉由不同的劑型來調整藥物主成分由劑型組成中釋放的速度。該劑型可分為立即釋放 (Immediate – release) 型與緩慢釋放型，前者在胃腸道中會快速溶解並釋放藥物主成分，後者則可以較為延緩的速度溶解並釋放藥物主成分。

本案相關先前技術

為了支持系爭專利申請專利範圍第1項至第3項、第11項、第13項及第14項已因為顯而易見而無效的主張，本案的被告邁蘭學名藥廠提出了一些先前技術如下：

● 美國專利第5,399,359號 ('359專利)[6]：'359專利揭露了一種利用特殊之腸溶衣聚合物基質 (enteric-coated polymer matrix) 來達成24小時延長釋放之歐西布提寧藥劑組成。'359專利亦教示調成劑量組成來減緩藥物之釋放速度。

● 美國專利第5,082,688號 ('688專利)[7]：'688專利揭露了一種滲透壓幫浦 (osmotic pumps) 劑型系統，該系統可用於傳遞藥物超過24小時之時間。'688專利雖然未直接揭露歐西布提寧可使用該系統，然而，其卻指出副交感神經受體的拮抗藥物 (此為歐西布提寧之分類)，及泌尿道 (urinary tract) 藥物 (此為歐西布提寧之分類) 可使用該系統。

● 美國專利第5,330,766號 ('766專利)[8]：'766專利揭露了一種含有高度水溶性活性成分之緩慢釋放型藥物組成，而所謂之緩慢釋放型為以一定速度釋放藥物活性組成，患者血液中無毒性之藥物濃度能維持一段時間，例如10至24小時，或以上之時間。'766專利中亦指出高度水溶性之藥物可採用緩慢釋放型，例如生殖泌尿道平滑肌鬆弛劑(genitourinary smooth muscle relaxants) 中的歐西布提寧。

系爭專利是否因為先前技術而顯而易見

上訴時，上訴人Alza藥廠主張該發明所屬技術領域中具有通常知識者因並無動機採納先前技術'359專利、'688專利、及'766專利於歐西布提寧。然而，上訴法院認為地方法院已適當地認定該些先前技術為明確且具說服力地指出系爭專利於申請專利之發明當時 (1995年時) ，可合理期待延遲歐西布提寧於腸胃道中之吸收，因此，該發明所屬技術領域中具有通常知識者係有動機將歐西布提寧製成緩慢釋放型之藥劑組成。由於地方法院亦將系爭專利是否具輔助性判斷因素 (secondary consideration) 納入考量後認定系爭專利仍係顯而易見，故上訴法院認為地方法院對於系爭專利顯而易見的認定並無錯誤。

被上訴人邁蘭學名藥廠是否侵權

系爭專利之緩慢釋放劑型係以歐西布提寧於人體內之時間進程 (time-course) 方式表示，因此，上訴人Alza藥廠欲主張被上訴人邁蘭學名藥廠侵權，需先舉證證明被上訴人之歐西布提寧於人體內亦具有相同之時間進程，始可說服法院認定被上訴人邁蘭學名藥廠侵權。然而，上訴人Alza藥廠未能提出有效之侵權直接證據，其以二侵權之間接證據 (indirect evidence) 替代，一為歐西布提寧之藥物血中濃度對時間作圖 (the blood plasma concentration versus time profiles)，二為人體外的 (in vitro) 歐西布提寧溶解速度之實驗數據。

雖然，間接證據之證據證明力不如直接證據，但上訴法院認為上訴人Alza藥廠真正核心的問題在於其未能說服法院將二侵權之間接證據連結到歐西布提寧於人體內胃腸道中的釋放速度，即侵權之間接證據一 (歐西布提寧之藥物血中濃度對時間作圖) 與證據二 (人體外的歐西布提寧溶解速度) 未能使專家證人或上訴法院清楚地認為該些證據反映了歐西布提寧於人體內胃腸道中的釋放速度。由於上訴人Alza藥廠未能負擔舉證責任說服上訴法院，故上訴法院維持地方法院未侵害系爭專利之認定。

系爭專利是否因為先前技術而先占

雖然，被上訴人邁蘭學名藥廠曾主張系爭專利因先前技術先占而無效，但上訴法院認為本案已審酌系爭專利因顯而易見而無效，故無須再論先占。最終，上訴法院維持地方法院之系爭專利顯而易見而無效，被上訴人邁蘭學名藥廠未侵害系爭專利之認定。

小結

本案中，系爭專利之特別技術特徵在於歐西布提寧之緩慢釋放。被上訴人邁蘭學名藥廠已提出三種強而有力之先前技術 ('359專利、'688專利、及'766專利) 來說服法院於系爭專利之發明當時，該發明所屬技術領域中具有通常知識者係有動機將歐西布提寧製成緩慢釋放型之藥劑組成。而上訴人Alza藥廠卻未能提出相關證據動搖法院的認定，使系爭專利被法院認為係顯而易見而無效。

在是否侵權部分，上訴人Alza藥廠雖提出二種間接證據，但卻未能將所提出之二種間接證據連結至歐西布提寧於人體內胃腸道中的釋放速度，故該二間接證據亦無法說服上訴法院認為被上訴人邁蘭學名藥廠侵害系爭專利。因此，本案除系爭專利被法院認為係顯而易見而無效外，被上訴人邁蘭學名藥廠亦未侵權。

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

作者： 郭廷濠 現任： 中華民國專利師 學歷： 台科大專利所碩士 專長： 1. 藥物藥理學 2. 生技、醫藥專利 3. 藥事、專利法規 證照： 109年度中華民國專利師考試及格

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