蘇益仁／阿茲海默症的病理機制逐漸釐清

然而就跟很多人類疾病及癌症一樣，阿茲海默症的致病機制十分複雜，尤其是老年性阿茲海默症。在一九九○年代當類澱粉蛋白（amyloid）及濤蛋白（tau）的主流病因確立之後，在過去二十年間約有近百個新藥開發的案子以此學說開發皆告失敗，直到二○二一年七月美國食藥署才通過百健及衛采的第一個暫時性藥證，二○二三年一月另核准了衛采的第二個抗體藥物。但因藥效不佳，只能減緩約卅％的疾病進展，無法對早期認知障礙（MCI）病人穩定或改善病情，且副作用大，使用不便，藥價高，至今仍不被市場接受。

這一連串新藥開發失敗的經驗，引起科學界對以單一類澱粉蛋白機制開發複雜病因的適當性的質疑。二○一八年美國國家衛生研究院及阿茲海默新藥基金會（ADDF），皆提出應重新評估其他致病機制及精準醫學開發阿茲海默症新藥的倡議。

由於二○一五年起美國及歐洲各國投下巨量研究經費，因此科學界在最近五年對阿茲海默症的病理機制有了長足的進步，釐清了老年生物學在老年性阿茲海默症扮演的關鍵致病角色。

最近的研究指出，老年人在六十歲起在海馬迴鈎（hippocampus）的血液腦屏障（BBB）逐漸喪失功能，因此氧化壓力下產生的自由基及代謝發炎性分子得以進入大腦的海馬迴鈎，進而引起神經功能，如粒腺體及內質網功能的下降，尤其是細胞自噬功能的下降，以致無法清除類澱粉蛋白而累積下來，引起神經傷害及記憶力的下降，此即阿茲海默症的早期表現。

更重要的研究發現是，腦部海馬迴鈎的齒狀核（dentate nucleus）神經在適當的刺激下可以再生或回春，如運動或飲食，這一個發現打破了傳統上神經細胞不能再生的說法。

老化生物學及神經再生的兩項重要研究發現提供了阿茲海默症新藥開發的重要方向，也成了阿茲海默症新藥開發的新紀元，相信全球生技製藥界正在重新起步，也許五至十年後，第二代或第三代，與目前抗體藥物不同的新藥將會如雨後春筍般展開或上市。

阿茲海默症新藥開發的失敗，提供了醫藥及學界慘痛的教訓，也付出了很大的代價，在一個複雜疾病的病因及科學尚未釐清之前，臨床試驗的失敗也就必然，但也提供了寶貴的知識，使後來者得以成功，相信投入研究資源最多的美國會是最後的贏家。

（作者為南台科大講座教授、國衛院名譽研究員）