唐獎生醫獎得主談GLP-1發現歷程 勉後輩勇於嘗試

唐獎第6屆生技醫藥獎3名獲獎科學家今天分享,在GLP-1(7-37)研究背後歷程。其中,丹麥科學家霍斯特則在現場演講中談起他的研究早年也不被看好,但勉勵年輕科學家勇於嘗試。

唐獎第6屆生技醫藥獎得主美國科學家喬爾.哈本能(Joel F. Habener)、司維特蘭那.莫依索夫(Svetlana Mojsov)今天下午透過網路連線發表演講,丹麥科學家延斯.祖爾.霍斯特(Jens JuulHolst)則現場演講並在會後出席記者會,分別分享GLP-1(7-37)「類升糖素胜肽-1(7-37)」研究歷程。

GLP-1(7-37)為1種腸泌素,會促進胰島素分泌,因此有助第2型糖尿病患者控制血糖,且還可協助肥胖症患者減重,更有保護心血管等功能。新一代的抗糖尿病與抗肥胖藥物多奠基於此胜肽開發。

演講中,哈本能從1980年代開始講起,當時團隊希望找到升糖素的前驅蛋白,因此計畫從大鼠的胰島中取mRNA,反轉錄為cDNA,以找出其會產生的蛋白質;然而,美國國家衛生研究院的一項禁令,卻打亂了研究團隊的計畫。

當時美國國衛院全面禁止使用溫血動物做cDNA轉錄研究,於是哈本能轉向不受禁令限制的鮟鱇魚;且鮟鱇魚的胰臟內分泌細胞是集中在一起的,不像大鼠散布在胰島內,可更有效率的從中提取內分泌細胞的RNA,團隊也成功從中找到升糖素前驅蛋白,與相關胜肽,其中就包含了升糖素與GLP-1。

然而,團隊在發現了GLP-1之後,卻遇到下一個難題:無法確定GLP-1的活性部分,究竟是從第1到第37個胺基酸,還是僅有第7到第37個胺基酸。於是,他與莫依索夫展開合作。

1970年代,莫依索夫在洛克斐勒大學教授、1984年諾貝爾化學獎得主梅里斐德(Robert BruceMerrifield)指導下研究升糖素的合成策略。當時學界針對升糖素投入了大量研究,不同地方、不同團隊用不同研究方式,都指向升糖素包含在一個更大的分子內,其中還包含了37個胺基酸組成的GLP-1。然而,霍斯特卻在1986年指出GLP-1應該是36個胺基酸組成的胜肽。

面對學界不同說法,莫依索夫進一步檢視這個胜肽序列,發現第7到37個胺基酸,與升糖素有完美的對應關係,因此提出GLP-1(7-37)才是活性序列的理論。為了證明,她必須以「固相合成」製造大量GLP-1(7-37)才能檢驗其生物效應。

但這個合成方法需要梅里斐德發明的「手動震盪器」,當時無法自市面上購得,梅里斐德特別寄了1台給她。她也用合成出的GLP-1(7-37),開發出可用於檢驗組織、血液中濃度的檢驗方式,驗證其確實是一種腸泌素,且有刺激胰島素分泌的效果。

遠在丹麥的霍斯特則是從不同的方向開始研究這個主題。他說,1970年代,自己還是個年輕的外科醫生,面對減肥手術患者不時發生的嚴重低血糖狀況,亟須找出背後原因。這顯然是受胰島素分泌影響,然而問題是「是什麼導致了胰島素過度分泌」。

霍斯特假設,這可能與腸道分泌的「腸泌素」有關,並在1973年提出,腸道升糖素可能就是造成低血糖的原因。團隊持續研究,找到有69個胺基酸的升糖素前驅物、分離並鑑定GLP-1(1-37),隨後又發現了與GLP-1(7-37)同樣具活性的GLP-1(7-37)醯胺。

霍斯特指出,在確定GLP-1(7-37)是一種腸泌素後,其隨後被發現會降低胃腸道運動,並影響中樞神經降低食慾。而其受體促效劑則在糖尿病與肥胖症治療上都有顯著療效,並且對心血管有益。

西方1/4人口患有代謝症候群,如今GLP-1(7-37)在全球需求極大。霍斯特指出,世界各地仍有好消息,不少藥廠已準備好,待專利一到期就可立刻投入學名藥生產,更有其他藥廠準備投入小分子藥物生產。雖無法保證,對藥物供給的前景相當看好。

談起研究過程,霍斯特坦言,早年自己也不受支持,大家都覺得這些想法相當「瘋狂」,就連說服藥廠生產GLP-1受體促效劑都受到質疑,為什麼不繼續生產胰島素就好、「為什麼要費心研究這些愚蠢的胜肽?」

「這一路上總有許多困難」,被問及對年輕學者的鼓勵,霍斯特說,「但你知道,就大膽試試吧(gofor it)。」

唐獎 科學家

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