糞便細菌評估肝癌治療 榮陽交團隊全球首度發現新指標

糞便給人汙穢、骯髒的印象，讓人避之唯恐不及，但台北榮總最新研究發現，糞便中的細菌可以有效預測肝癌患者於免疫療法的治療效果，若腸道中好菌相超過3成病患，不僅免疫治療反應較佳，存活率也明顯較長。此次研究成果為全球首度針對肝癌免疫療法與腸道細菌的研究，獲得今年歐洲肝病醫學會年會肝癌類別的最佳研究，並已發表在國際《癌症免疫治療期刊》。

肝癌為國病，多年來名列國人十大癌症第一或第二名。台北榮總副院長侯明志說，許多患者可能無法接受手術、栓塞、電燒治療，免疫療法是近年治療癌症的新選擇也更加重要。

研究計畫主持人、台北榮總胃腸肝膽科主任黃怡翔說，國內肝癌每年新發患者約近1萬人，其中早期肝癌占4成，中晚期占6成，因此中晚期患者約3000人左右，其中約有1000至1500人需要使用免疫治療。

黃怡翔說，免疫治療是目前晚期肝癌病人最重要的治療方式，依標準治療流程，1次療程費用約18萬元，每2至3周治療1次，兩個月後評估治療效果，但因目前缺乏有效的生物指標預測治療效果，患者常常得花一大筆錢，才能知道治療是否有效，因此想藉由腸道細菌箘相了解肝癌免疫治療的效果。

黃怡翔也是陽明交大臨床醫學研究所講座教授，自2018年起領導榮陽交肝癌團隊，針對在北榮接受免疫治療的41位肝癌患者，於治療前收集糞便檢體，先與17位健康民眾的糞便檢體，進行腸道微菌叢的次世代基因定序比較分析，後續另以33位肝癌患者的檢體做分析驗證。

經研究發現，一般肝癌患者糞便以厚壁菌門和擬桿菌門的細菌為主，但在腫瘤惡化患者糞便中，卻有較多屬於擬桿菌門的普雷沃氏菌；相反地，對於免疫療法有良好反應的患者糞便中，以屬於厚壁菌門的毛梭菌、韋榮氏球菌占大宗，而毛梭菌豐富程度與患者糞便中的次級膽酸濃度有顯著相關。至於，往後是否可以直接測量次級膽酸濃度，就此評估治療效果，還需要更多的研究加以證實。

研究團隊成員、北榮胃腸肝膽科主治醫師李沛璋說，當腸道中若毛梭菌、韋榮氏球菌等好菌相超過3成，就算是好菌相超過壞菌相。研究發現，當腸道中好菌相多於壞菌相時，患者治療反應率達52.6％，已超過免疫治療一般反應率約25至30％，若好菌相與壞菌相各半時，治療反應率約為20％，但若是壞菌相多於好菌相時，治療反應率為0％。

此外，腸道好菌相較多病患，肝腫瘤對免疫治療的存活率也明顯較佳。黃怡翔說，根據統計預測，糞便中有較多毛梭菌，但較少普雷沃氏菌的患者，存活率中位數可達22.8個月，相比免疫治療一般存活率約15至16個月較長，死亡風險更可以降低70%。

黃怡翔說，採用免疫治療患者，如果治療效果佳，就必須持續使用，目前部分研究發現，當免疫治療2年後，體內於對抗癌細胞已有記憶，經醫師評估可以停藥看看，但免疫治療一般時間仍多需持續2年。但若經糞便檢測發現，腸道壞菌相多於好菌相，也不需要放棄治療，還是可以選用標靶藥物等其他方式治療。

黃怡翔說，人類腸道系統內共生著數以兆計的腸道細菌，與人體的營養、代謝、免疫等機能息息相關。不只是肝癌，另有研究指出，腸道微菌叢能調節黑色素瘤、部分肺癌和腎臟癌對免疫治療的反應。而目前腸道菌叢對腫瘤治療仍未有明確的答案，但一些研究發現毛梭菌具有抗發炎的潛力，而普雷沃氏菌則與發炎失衡有關，這些可能都是腸道細菌影響免疫療法的原因。

李沛璋說，整個亞太地區包括台灣皆為肝癌盛行區，這項研究有助於臨床醫師以非侵入性方式，預測肝癌病患接受免疫治療後的腫瘤反應及存活預後，進而提供肝癌病患更適切的治療，降低肝癌死亡率。

黃怡翔說，雖然科學界並非首次發現腸道細菌與癌症治療有關，如先前動物實驗與人體試驗都曾發現，雙岐桿菌與瘤胃菌會影響黑色素瘤的免疫治療效果，但此次最新研究為全球首度針對肝癌免疫療法與腸道細菌相關性進行研究。

陽明交通大學副校長鄭子豪說，目前癌症治療多為個人化治療，榮陽交團隊這次找到生物指標，發現腸道細菌與肝癌免疫治療的關聯性，對於往後監測病人治療效果有很大的助益，讓肝癌患者獲得更好的治療。