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失智關鍵論文爆造假 失智權威:起點錯,多項研究恐重來

圖為紐約市布朗士區一個老人中心收容的失智病人(右)。(美聯社)
圖為紐約市布朗士區一個老人中心收容的失智病人(右)。(美聯社)

國際知名學術期刊「科學」(Science)近期揭露,2006年美國明尼蘇達大學雙城校區神經科學家萊斯內(Sylvain Lesné)於國際知名期刊「自然」(Nature)刊登的阿茲海默症關鍵論文,疑似造假。該論文指出,引發阿茲海默症主要原因之一β類澱粉蛋白(amyloid-β proteins),在腦中以12個單體為一組的Aβ56寡體,對腦神經的傷害最為顯著,也讓後續多項研究,朝著如何降低聚合成Aβ56寡體,或是攻擊Aβ56為主軸。

國內失智症權威、雙和醫院副院長胡朝榮表示,此項研究是當代重要的失智症藥物研發的方向,確實影響許多研究的發展甚至是經費的布建,許多研究可能需要重新思考方向。不過,該研究尚未撼動類澱粉蛋白就是造成阿茲海默症主要原因的基礎。

● 什麼是「β類澱粉蛋白」?

身體每天都在汰舊換新,而β類澱粉蛋白,是指大腦神經細胞在代謝過程中留下的殘骸,俗稱「大腦的垃圾」。年紀輕時,大腦有辦法能將β類澱粉蛋白徹底清除,若有基因突變或是年紀愈來愈大,代謝能力不佳,就會使β類澱粉蛋白不斷堆積,大腦中的垃圾愈堆愈多,就會帶給神經細胞各種毒素,進而產生阿茲海默症。

● 論文造假等於推翻阿茲海默症非β類澱粉蛋白造成?

胡朝榮表示,萊斯內(Sylvain Lesné)提出的研究論文,確實具有「失智症研究的關鍵意義」,但並沒有推翻β類澱粉蛋白是造成阿茲海默症的主要原因之一。β類澱粉蛋白引發阿茲海默症的理論已經超過20年以上,到現在仍有三大理論支持此項論點。

第一是遺傳性,父母患有阿茲海默症,小孩有一半的機會罹患阿茲海默症,針對遺傳性阿茲海默症的患者進行研究,其突變的基因都與β類澱粉蛋白有關;第二就是唐氏症的患者(過去稱為蒙古症),正常人有2對21號染色體,但唐氏症的患者有3對21號染色體,β類澱粉蛋白所產生的基因則在21號染色體上,研究發現唐氏症患者多數年輕就會發生阿茲海默症;第三是,在21號染色體發生突變的基因,植入小鼠上,小鼠會產生阿茲海默症,研究明確顯示β類澱粉蛋白會使生物出現病理改變。

● 被爆造假論文,對阿茲海默症研究的重要性?

當β類澱粉蛋白的研究陸續被證實後,學界開始爭論,哪一種型態的β類澱粉蛋白對腦神經最傷或最具有毒性?胡朝榮表示,在2000年間,大致出現二派說法,單體的β類澱粉蛋白比較毒、斑塊β類澱粉蛋白比較毒,二派都有各自支持的論點,也讓研究沒辦法專一朝向同一目標研究,讓研發新藥出現障礙。

胡朝榮解釋,β類澱粉蛋白是很小的分子,主要分為四種型態出現,單體、寡體、纖維、斑塊。單體指單一的β類澱粉蛋白,寡體是指10到20左右聚合在一起的β類澱粉蛋白,纖維則是多個寡體組成的β類澱粉蛋白,斑塊則是多個纖維組成的β類澱粉蛋白。

陽明交通大學腦科學研究中心副教授鄭菡若表示,萊斯內(Sylvain Lesné)的論文發現由12個單體組成的寡體β類澱粉蛋白最毒,該研究將其取名為「Aβ56」,論文中也提到,其他型態的β類澱粉蛋白幾乎不重要,也對腦神經沒有傷害。該論文等於是在那個爭論不休的年代,給了一個明確的研究方向。

● 論文造假對醫學界的傷害?

鄭菡若表示,β類澱粉蛋白的聚合狀態非常複雜,今天可能可以合成12個,明天又變成倍數24個,難以掌控,該論文單指12個β類澱粉蛋白寡體,組合瞬間其實稍縱即逝,不過既然是傷害腦神經的關鍵,全球研究團隊確實紛紛投入研究,思考該如何對抗Aβ56,只是很快地就有非常多的團隊提出「找不到結果」、「沒有明確的改善」等,後續也是讓科學期刊啟動調查的原因。

鄭菡若表示,即使Aβ56對腦神經的傷害一事是假的,對於整體失智症的研究,仍沒有太嚴峻的影響。胡朝榮說,研究大方向雖然沒有被撼動,但研究經費以及資金確實被運用在錯誤的地方,仍有一定的影響性。

鄭菡若表示,她調查近10年有針對Aβ56做研究的論文,扣除原本發表Aβ56論述的作者,或是同一實驗室的研究者等,真正聚焦在Aβ56的論文,全球僅有20篇,她認為,對於學界的影響可能不大,但有許多藥廠或是國家研究院投注在對抗Aβ56的新藥研發,恐就會有影響。

去年美國食品藥物管理局(FDA)核准全球首款對抗阿茲海默症的單株抗體「Aducanamub」,主要是針對非單體的β類澱粉蛋白進行攻擊。鄭菡若表示,該藥物並不是只針對Aβ56進行攻擊,而是針對所有聚合的β類澱粉蛋白,不管是寡體、纖維、斑塊型態都進行攻擊,該研究即使是假的也不會影響其藥物,只是目前該藥物的爭議是臨床試驗收案人數不夠多,才只有在美國上市使用。台灣目前尚未引進。

阿茲海默症 失智症 患者

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