興大團隊揭秘腫瘤抑制蛋白被失效關鍵 研究成果登上國際期刊

中興大學生命科學系研究團隊耗時7年，研究證實PAD4酵素會對腫瘤抑制蛋白p53進行瓜胺酸化，讓p53失去抑癌功能，為癌細胞逃脫基因監控的重要關鍵，研究成果登國際期刊「美國國家科學院院刊」。

中興大學生命科學系教授洪慧芝研究團隊，揭開腫瘤抑制蛋白p53被特定酵素「關機」的分子機制，並在國際頂尖期刊「美國國家科學院院刊」（PNAS）發表最新研究成果，為癌症治療提供全新的藥物靶點。中興大學今天召開記者會說明。

洪慧芝表示，PAD4（peptidylarginine deiminase 4）和p53共同存在細胞核中。p53被譽為「基因守護者」，是細胞防止癌變的最後防線，負責監控DNA損傷、啟動修復或誘導細胞凋亡。PAD4酵素在特定條件下被活化，會對p53的蛋白質結構產生變化，會關掉p53的抑癌能力，這個過程稱為「瓜胺酸化」。

研究團隊運用蛋白質質譜分析、突變體設計、細胞功能實驗與報導基因分析，發現PAD4會在p53的多個關鍵胺基酸（R158、R282、R283等）上進行瓜胺酸化修飾，使p53結構改變、無法形成穩定四聚體，喪失與DNA結合的能力。

結果導致p53無法正常啟動細胞週期抑制基因（如p21）或誘導凋亡基因（如BAX）。PAD4的作用也會破壞p53與其降解調控酵素MDM2的結合，使p53難以被正常分解，導致功能失常的p53在細胞中異常累積。

洪慧芝形容，PAD4就像按下p53的靜音鍵，雖p53還在卻發不出聲音。團隊發現使用PAD4抑制劑能有效阻止這一過程，部分恢復p53的功能，顯示PAD4為潛力極高的新型抗癌靶點。未來若能結合PAD4抑制劑或標靶治療策略，有機會重啟p53的抗癌功能，對治療難治型或化療抗性的腫瘤具有重大應用潛力。

此研究由楊宜鈁擔任第一作者，洪慧芝為通訊作者，並與德國慕尼黑工業大學（Technical University ofMunich）合作完成。研究獲國科會專題研究計畫以及教育部高教深耕特色中心計畫支持。