青光眼治療藥物之顯而易見性議題探討(二)：Allergan, Inc. v. Sandoz Inc.

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郭廷濠╱專利師

青光眼 (glaucoma) 為一種眼部疾病，其成因常見為水樣液 (aqueous humor) 的分泌及排出不平衡所致，過多的水樣液會造成眼內壓 (intraocular pressure) 過高，患者時常伴隨有視力異常[1]，甚至嚴重者可能失明。由於青光眼有導致失明的危險，故有積極使用藥物治療青光眼之必要。

提莫洛爾 (timolol) 為一種乙型受體阻斷劑 (β-blocker) ，而溴莫尼定 (brimonidine) 則為一種α2受體致效劑 (agonist) ，二者均可用於降低眼高壓並治療青光眼。因此，青光眼患者的治療藥物中可見提莫洛爾與溴莫尼定，而且在美國藥物專利訴訟中，更有其二者合併藥物之相關的判決。本文擬藉由介紹與提莫洛爾及溴莫尼定合併藥物有關之美國判決Allergan, Inc. v. Sandoz Inc. (Fed. Cir. 2013).[2]來探討青光眼治療藥物之顯而易見性議題。

案件背景

本案被告山德士 (Sandoz) 學名藥廠因為向美國食品藥物管理局 (FDA) 提出了青光眼治療藥物Combigan® (提莫洛爾及溴莫尼定之合併藥物) 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) 。原告愛力根藥廠 (Allergan, Inc.) 於是向美國德克薩斯州東區 (the Eastern District of Texas) 的聯邦地方法院提出相關專利之侵權訴訟，主張被告山德士學名藥廠侵害了系爭‘463專利及‘149專利，地方法院於解釋申請專利範圍（claim construction）後，認定系爭‘463專利及‘149專利有效。被告山德士學名藥廠不服‘463專利及‘149專利仍有效的判決，因此，向提起上訴，原告愛力根藥廠則對於申請專利範圍的解釋提起反上訴。

青光眼及其治療藥物

青光眼是造成失明的第二大主因，於2020年時，約有7600萬人罹患青光眼，且預估2040年時，患者數將達到1億1180萬[3]。青光眼係一種眼部疾病，其成因常見為水樣液的分泌及排出不平衡所致，可能是水樣液分泌過多，或者舒萊姆氏管引流不足。過多的水樣液會造成眼內壓過高，患者時常伴隨有視力異常、視野缺損、眼睛疼痛、頭痛、視神經萎縮，及失明等症狀[4]。由於青光眼所導致之失明是不可逆的，故有積極使用藥物治療青光眼之必要。

● 青光眼治療藥物提莫洛爾

提莫洛爾係一種乙型受體阻斷劑，或稱β受體阻斷劑，其作用機制為降低水樣液的分泌，可用於降低眼高壓並治療青光眼[5]。提莫洛爾0.5 % w/v眼藥水之商品名稱為Timoptic®。在臨床上，提莫洛爾可單獨使用，亦可與後述之溴莫尼定合併使用，其合併使用之製劑商品名稱為Combigan®。

● 青光眼治療藥物溴莫尼定

溴莫尼定係一種α2受體致效劑，其作用機制為降低水樣液的分泌與增加舒萊姆氏管對於水樣液的引流，可用於降低眼高壓並治療青光眼[6]。

系爭專利概述

本案系爭專利有四件，分別為美國專利7,642,258號(‘258專利)、7,320,976號(‘976專利)、7,323,463號(‘463專利)，及7,030,149號(‘149專利) [7]，其專利權人為原告愛力根藥廠。系爭四件專利皆與0.2 % w/v溴莫尼定與0.5 % w/v提莫洛爾組成相關，並以‘463專利之申請專利範圍第1項與‘149專利之申請專利範圍第4項較具代表性，分別列出如下：

1. 系爭‘463專利之申請專利範圍第1項：一種組成，包括大約0.2 % w/v溴莫尼定與大約0.5 % w/v提莫洛爾為單一活性劑 (active agent) 於單一組成中。

4. 系爭‘149專利之申請專利範圍第4項：一種由每日三次減至每日二次仍有效之降低溴莫尼定局部眼睛給藥劑量治療青光眼或高眼壓之方法，其中，溴莫尼定的濃度為0.2 % w/v，該方法包括給予該0.2 % w/v溴莫尼定與0.5 % w/v提莫洛爾於一單一組成中。

上訴人山德士學名藥廠之上訴部分

● 系爭‘463專利是否顯而易見

上訴人山德士學名藥廠所提出用於證明‘463專利顯而易見的先前技術有美國專利5,502,052號 (Louis M. DeSantis之專利，下稱DeSantis專利) 、Larsson論文、Clineschmidt論文，及Airaksinen論文。較為重要者有二，一為DeSantis專利已揭露α2受體致效劑使用量在0.02 %至2.0 % w/v間與提莫洛爾0.01 %至1.0 % w/v間的組合，可改善病患的順從性 (compliance) ，DeSantis專利中雖未指明何種α2受體致效劑，惟其專利中所整合的Timmermans論文則有指明溴莫尼定。且於當時僅有三種已知可為藥物組成之α2受體致效劑，克氯尼定 (clonidine) 、阿拉可樂定 (apraclonidine) ，及溴莫尼定，其中，只有溴莫尼定於美國被核准長期使用。另一為Larsson論文揭露使用0.2 % w/v溴莫尼定與0.5 % w/v提莫洛爾，二者間隔五分鐘，且於‘463專利之發明當時，常見每日二次的使用方式。

地方法院認為被告山德士學名藥廠未能證明‘463專利顯而易見，其理由有四，首先為先前技術未能給予組合該藥物的動機，因為FDA未將患者的順從性列為核准的項目之一；其次為系爭專利之組成無法合理期待完成；再者為先前技術對於系爭專利具有反向教示；最末為解決長期存在的需求與無法預期之功效等次要考量支持系爭專利非顯而易見。惟上訴法院則認為，本案中上訴人山德士學名藥廠已提出強而有力證明‘463專利顯而易見的證據，地方法院的認定有誤，並進一步說明如下：

在組合動機的部分：上訴法院認為DeSantis專利已提供了α2受體致效劑與提莫洛爾組合的動機，並進一步指出FDA核准可能與系爭專利是否顯而易見有關，但仍須經過適當的審酌。FDA的核准確實未考慮患者的順從性，但也同樣未考量特殊的結合動機，因此，本案中無需要以FDA的核准來限制並認定該發明所屬技術領域中具通常知識者是否有動機完成‘463專利之發明。是以，上訴法院認為地方法院錯誤認定無動機組合該藥物。

在合理期待的部分：地方法院係以研發藥物組成Combigan®時所遭遇的挑戰來認定‘463專利之組成無法合理期待完成。上訴法院解釋，顯而易見仍會伴隨著些許程度的不可預期性，惟整體仍是可合理期待完成的。本案中，藉由DeSantis專利所教示α2受體致效劑與提莫洛爾的一起使用，已可使該發明所屬技術領域中具通常知識者能合理期待完成‘463專利之組成。

在反向教示的部分：地方法院以存有潛在副作用、有不同劑量方案，及溴莫尼定與提莫洛爾具不同的半衰期 (half life) 認定先前技術對於‘463專利之組成具反向教示。上訴法院則認為地方法院並未充分考量先前技術DeSantis專利已揭露有清楚的動機來組合藥物，且並非整體先前技術皆對‘463專利之組成為反向教示。

在次要考量的部分：地方法院以解決長期存在的需求與無法預期之功效來支持‘463專利非顯而易見的結論，但上訴法院認為該些次要考量在認定‘463專利是否顯而易見時非如此重要，雖然地方法院發現‘463專利之藥物組成解決了以往存在的午後低谷 (afternoon trough) ，即過午後藥效會喪失的現象，但已有大量的先前技術揭示溴莫尼定與提莫洛爾之組合較單一藥物給予更有利，因此，先前技術以提供了足夠的動機來組合該藥物，而不再論該藥物組合是否解決了午後低谷。

● 系爭‘149專利是否顯而易見

地方法院認定‘149專利不因顯而易見而無效，因為‘149專利具有額外「溴莫尼定由每日三次減至每日二次仍有效」的限制，而被告山德士學名藥廠未能負擔舉證責任證明‘149專利顯而易見。

上訴法院則指出已存有當溴莫尼定由每日三次降至每日二次時會有午後低谷，而上訴人山德士學名藥廠未能藉由先前技術證明將提莫洛爾加入溴莫尼定(即完成溴莫尼定與提莫洛爾組合)能消除午後低谷。更甚者，雖然先前技術教示溴莫尼定與提莫洛爾組合每日二次的使用方式，但並未揭示該組合不會使療效降低，使午後低谷消失。上訴人山德士學名藥廠企圖藉由DeSantis專利主張‘149專利顯而易見，但上訴法院認為即便接受了DeSantis專利的教示，仍無法獲得療效不會降低的結論，因為DeSantis專利中並未有任何臨床數據的揭露。故上訴法院認為上訴人山德士學名藥未能證明‘149專利顯而易見。

● 小結

上訴法院撤銷地方法院認定‘463專利不因顯而易見而無效的部分，但維持‘149專利仍有效。

反上訴人愛力根藥廠之上訴部分

● 申請專利範圍之解釋

地方法院認定‘149專利申請專利範圍第1項中的「其中，該方法與於該眼部每日二次給予0.5%提莫洛爾及每日三次給予0.2% w/v溴莫尼定同效，其中，『二化合物為單獨組成給予』」為連續給予提莫洛爾及溴莫尼定，並與系爭藥物組成相比較。反上訴人愛力根藥廠則主張應該解釋為系爭藥物組成與提莫洛爾及溴莫尼定各別單一比較。上訴法院則同意地方法院對於該申請專利範圍之解釋，故申請專利範圍解釋的部分並無錯誤。

● 小結

上訴法院維持地方法院對於申請專利範圍之解釋。

結論

在上訴人山德士學名藥廠之上訴部分，上訴法院審酌了組合動機、合理期待、反向教示及次要考量等四部分，並認為DeSantis專利已提供了α2受體致效劑與提莫洛爾組合的動機、藥物組成Combigan®是可合理期待完成的、先前技術DeSantis專利已揭露有清楚的動機來組合藥物，故非整體先前技術皆對‘463專利之組成為反向教示，及本案之次要考量並非如此重要，故最終認定地方法院認定‘463專利不因顯而易見而無效的部分有錯誤。而 ‘149專利則上訴人山德士學名藥未能充分舉證證明‘149專利係顯而易見，故‘149專利不因此而無效。在反上訴人愛力根藥廠之上訴部分，上訴法院則認為地方法院對於申請專利範圍之解釋並無錯誤。

備註：

1. [1] 曾岐元，最新病理學，頁546，匯華圖書出版股份有限公司，2015年6月七版。
2. [2] Allergan, Inc. v. Sandoz Inc.726 F.3d 1286, 1286 (Fed. Cir. 2013).
3. [3] Karen Allison et al. Epidemiology of Glaucoma: The Past, Present, and Predictions for the Future. Cureus. 2020 ; 12(11): e11686.
4. [4] 同註1。
5. [5] 陳玉芳等，新圖解藥理學，頁101，合計出版社股份有限公司，2016年1月初版。
6. [6] 同前註5。
7. [7] US 7642258, US 7320976, US 7323463, US 7030149

責任編輯：李淑蓮

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

作者： 郭廷濠 現任： 中華民國專利師 學歷： 台科大專利所碩士 專長： 1. 藥物藥理學 2. 生技、醫藥專利 3. 藥事、專利法規 證照： 109年度中華民國專利師考試及格

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