高血壓治療藥物成分鹽類選擇的顯而易見性：Pfizer, Inc. v. Apotex, Inc. (Fed. Cir. 2007)

【郭廷濠╱專利師】

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醫藥是許多人日常所必須使用到的，像是高血壓的患者，每日都需要定時服用治療藥物。各種不同的高血壓治療藥物成分所搭配的鹽類都不太相同，因為鹽類的使用須與該藥物本身的化學特性間作相互考量，而藥物成分應搭配何種鹽類使用，亦會是專利權所保護者，故在醫藥專利侵權訴訟中有其重要性。

因此，本文藉由Pfizer, Inc. v. Apotex, Inc. (Fed. Cir. 2007) [1]，來探討高血壓治療藥物成分的鹽類選擇是否顯而易見。

案件背景

本案被告奧貝泰克 (Apotex Inc. ) 學名藥廠因為向美國食品藥物管理局 (FDA) 提出了高血壓治療藥物Norvasc® (成分為氨氯地平苯磺酸鹽，amlodipine besylate) 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) 。原告輝瑞 (Pfizer, Inc.) 藥廠於是向美國伊利諾伊北區 (the Northern District of Illinois) 聯邦地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告奧貝泰克學名藥廠侵害了系爭專利的申請專利範圍第1項至第3項，奧貝泰克學名藥廠則主張原告輝瑞藥廠的系爭專利申請專利範圍因先占、顯而易見、無法實施等原因而無效，地方法院經過判決後認定系爭專利申請專利範圍有效，且被告奧貝泰克學名藥廠侵權。被告奧貝泰克學名藥廠不服地方法院的判決，所以提出上訴。

高血壓與相關治療藥物

血壓，是血液在血管內流動時，對血管壁所產生的壓力。血壓有收縮壓及舒張壓之分，收縮壓是指心臟收縮時，血液對血管壁所產生的壓力，而舒張壓則是心臟舒張時，血液對血管壁所產生的壓力。收縮壓的正常值為小於120毫米汞柱 (mmHg) 及舒張壓的正常值則為小於80毫米汞柱。

高血壓，則是指血壓不正常的持續處於過高的狀態，依其數值細分為高血壓前期 (收縮壓120至129毫米汞柱或舒張壓小於80毫米汞柱)、第一期高血壓 (收縮壓130至139毫米汞柱或舒張壓80至89毫米汞柱)及第二期高血壓 (收縮壓大於等於140毫米汞柱或舒張壓大於等於90毫米汞柱)[2]。

長期的高血壓可進一步造成其他的心血管疾病，因此有治療的必要。在高血壓的治療藥物中，有一類藥物被稱為鈣離子通道阻斷劑（calcium channel blockers），其藉由抑制L型的鈣離子通道來達到降低血壓的功效[3]，例如：氨氯地平苯磺酸鹽，即為一種知名的鈣離子通道阻斷劑。

本案系爭專利

本案系爭為美國專利第4,879,303號 ('303專利)[4]，系爭專利之申請專利範圍總共有11項，其中的第1項至第3項與本案有關，故列出並說明如下：

1. The besylate salt of amlodipine.

申請專利範圍第1項中明確表示氨氯地平係苯磺酸鹽的形式。氨氯地平的化學構造為2–[ (2 – aminoethoxy ) methyl ]–4–(2– chlorophenyl )–3– ethoxycarbonyl –5– methoxycarbonyl –6– methyl –1,4– dihydropyridine，屬於一種二氫吡啶類構造 (1,4– dihydropyridine，圖1)，為了提升此類二氫吡啶類構造藥物的生體可用率 (bioavailability)，時常會將其製程鹽類的形式。鹽類的選擇有很多種，申請專利範圍第1項僅限定將其製成苯磺酸鹽的形式。

2. A pharmaceutical composition comprising an antihypertensive, anti-ischaemic or angina - alleviating effective amount of the besylate salt of amlodipine as claimed in claim 1 together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

申請專利範圍第2項是一種藥物組成，該組成中利用了足夠使用量的 (第1項) 氨氯地平苯磺酸鹽來治療高血壓、缺血性心臟疾病、心絞痛。

3. A tablet formulation comprising an anti-hypertensive, antiischaemic or angina - alleviating effective amount of the besylate salt of amlodipine as claimed in claim 1 in admixture with excipients.

申請專利範圍第3項是一種藥錠 (tablet) 組成，該組成中同樣利用了足夠使用量的 (第1項) 氨氯地平苯磺酸鹽來治療高血壓、缺血性心臟疾病、心絞痛。由系爭專利之申請專利範圍第1項至第3項中可以知道主要核心在於申請專利範圍第1項的氨氯地平苯磺酸鹽。而氨氯地平苯磺酸鹽的商品為Norvasc®，於1992年在美國由美國食品藥物管理局核准上市。

本案相關先前技術

為了支持系爭專利申請專利範圍第1項至第3項已因為先占、顯而易見、無法實施等原因而無效的主張，本案的被告奧貝泰克學名藥廠提出了一些先前技術如下：

• 美國專利第4,572,909號 ('909專利)[5]：'909專利與二氫吡啶類構造藥物氨氯地平相關，並進一步揭露了氨氯地平可使用的鹽類形式，包括鹽酸鹽 (hydrochloride) 、氫溴酸鹽 (hydrobromide) 、硫酸鹽 (sulphate) 、磷酸鹽 (phosphate) 、醋酸鹽 (acetate) 、馬來酸鹽 (maleate) 、延胡索酸 (fumarate) 、乳酸鹽 (lactate) 、 酒石酸鹽 (tartrate) 、 檸檬酸鹽 (citrate) 、葡萄糖酸鹽 (gluconate) ，其中較佳的是馬來酸鹽。
• 美國專利第3,816,612號 ('612專利)[6]：'612專利揭露了藥物可使用的苯磺酸鹽形式，其中，更提及了苯磺酸鹽較'909專利的馬來酸鹽佳。
• 美國專利第4,032,637號 ('637專利)[7]：'637專利提供了藥物組成的實施例，其中，以苯磺酸鹽的形式為較佳的實施例。
• Berge論文發表：Berge論文發表中提及了藥物使用苯磺酸鹽類的形式的頻率約為每400種藥物中會有1種 (即約0.25 %)。Berge論文發表中亦揭露了約53種鹽類形式，其中有40種鹽類形式的使用頻率小於1 %，有23種鹽類形式的使用頻率大約或小於0.25 %。

系爭專利是否因為'909專利的揭露而先占

地方法院認為'909專利揭露了一大群氨氯地平可使用的藥物鹽類形式，但未具體指出苯磺酸鹽類的形式，因此不構成氨氯地平苯磺酸鹽的先占。上訴法院亦認為'909專利中未直接揭露氨氯地平苯磺酸鹽，因而不構成先占。上訴法院並指出真正的問題在於是否能合理期待該發明所屬技術領域中具有通常知識者完成氨氯地平苯磺酸鹽 (即真正的問題在於氨氯地平苯磺酸鹽是否顯而易見) 。

備註：

1. Pfizer, Inc. v. Apotex, Inc. 480 F.3d 1348,1348 (Fed. Cir. 2007).
2. 台北醫學大學，高血壓，頁1，網址：https://www.tmuh.org.tw/UploadFile/files/205%E9%AB%98%E8%A1%80%E5%A3%93.pdf. (最後瀏覽日2022/10/31)
3. 郭熙，藥理學，高點文化，頁6-17，2022年4版。
4. US 4879303
5. US 4572909
6. US 3816612
7. US 4032637

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