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CRISPR專利申請之爭議(一)

【葉雲卿╱世新大學 智慧財產暨傳播科技法律研究所 教授、張連成╱陽明交通大學 藥物科學院藥學系 兼任助理教授】

※如欲轉載本文,請與北美智權報聯絡

CRISPR-Cas9是一項劃時代生物科技術,它是革命性的基因編輯方法,可用於修改生物體的基因組,以精確實現改變基因的理想,可允許刪除現有基因和/或添加新基因。這項技術最早在1987 年,由一位日本科學家在大腸桿菌的基因體發現某一重複DNA(Repeat)小段,而這段序列後來被稱為CRISPR(clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats,規則性間隔重複迴文序列群)。

※本文為「CRISPR專利申請之爭議」的第一部分,第二部分將於310期刊出

此後,西班牙學者Mojica, F.發現可於P1噬菌體基因中找到特殊的的間隔序列(spacers),這種噬菌體容易感染大腸桿菌(E. coli),但是具有此間隔序列的大腸桿菌卻不會被此噬菌體感染。2000年,研究人員已經發現20種不同微生物均有此重複序列(後稱CRISPR),同時在此序列附近發現CAS基因(CRISPR associated genes)。2005年Mojica, F.發表研究成果,將CRISPR的間隔序列假設為一種細菌適應性的免疫系統(an adaptive immune system),同年一名法國學者Vergnaud, G.則認為CRISPR的間隔序列是細菌曾經對抗噬菌體的記憶。

2007年Horvath, P.等研究人員的研究指出Cas9與製造核酸酶有關。2010年Moineau等人的團隊發現Cas9的運作需要crRNA的引導。2012年立陶宛的Vilnius大學學者Silksnys, V.及美國加州大學柏克萊分校的教授Daudna, J.將CRISPR系統複製於試管中。2013年科學家張鋒(Zhang, F.)在哺乳類細胞中用CRISPR系統做基因剪輯。2020年Daudna, J.教授與法國科學家Emmanuelle Marie Charpentier因開發CRISPR技術而獲得諾貝爾化學獎。

CRISPR/Cas9為一種 RNA 帶領 Cas9 nuclease 對目標基因 DNA 進行修飾的技術,簡言之此項技術就像剪刀一樣,在特定位置切割 DNA。然後科學家可以移除、添加或替換被切割的 DNA(作用機轉如圖1)。

圖1. CRISPR/Cas9作用機轉示意圖 (參考資料:The Heroes of CRISPR Cell. 2016 Jan 14;164(1-2):18-28.)
圖1. CRISPR/Cas9作用機轉示意圖 (參考資料:The Heroes of CRISPR Cell. 2016 Jan 14;164(1-2):18-28.)

此項技術相較於以往的基因修補技術(例如:ZFN & TALEN)而言,具備下列數項優點:

  1. 沒有物種限制、載體構築簡單快速
  2. Cas9辨識DNA效率高,標靶位點設計容易
  3. 毒性低、成功率高
  4. 費用較其他技術便宜

由於有上述優點,使得CRISPR/Cas9技術快速應用於哺乳類細胞中進行基因剪輯,科學家可以在小鼠的體內針對任何有興趣的基因進行修飾,使生命科學以及基因工程的研究有了突破性的改變,更深入了解基因與健康和疾病的關聯性,有助於發展新的治療方法,將促使基因治療、精準醫療等先進治療方式蓬勃發展與應用,現階段受限於載體與精準傳輸的限制,此項技術優先應用於體外基因編輯,其相關專利佈局日趨重要,相繼引起產官學界關注CRISPR專利申請之爭議。

CRISPR 技術發展之重要事件

根據 2020年IPSTUDY分析資料,全球CRISPR專利有7427 個專利家族中,3078 個涉及治療應用、996 個涉及動物改造、1232 個涉及植物改造和 541 個生物生產。全球已有 1850 多家機構和公司就其 CRISPR 研發提交了至少一專利申請,CRISPR技術的開發已然成型。

然而,對於CRISPR及其功能的發現是基於西班牙阿利坎特(University of Alicante)大學的Francisco Mojica的研究,他在1993年至2005年間進行CRISPR的基礎研究。Mojica 是第一位表徵現在稱為 CRISPR 基因座的研究人員,他與Ruud Jansen共同創造CRISPR此一名詞。後來的研究人員發現細菌用以對抗病毒的 CRISPR/Cas9 系統可以作為簡單、靈活的基因組編輯工具。2012年6月Emmanuelle Charpentier與任職於加州大學伯克利分校Jennifer Doudna聯合發表一篇論文,充分解釋了 Cas9 如何被引導至其目標,顯示Cas9可以重新編程以選擇任何目標DNA位點。幾個月後,2013 年 1 月,任職於麻省理工學院和哈佛大學博德研究所的張鋒,首次成功地將 CRISPR-Cas9 用於多細胞生物中的基因組編輯。

專利爭議歐美命運大不同

Charpentier與Doudna在2020年也因為在CRISPR/Cas9 系統研究貢獻而獲得諾貝爾獎。然而,在專利戰場上,由於加州大學與MIT大學前後申請CRISPR/Cas9的基礎專利,導致二個專利產生誰是「先發明」的爭議,更由於美國與歐洲法院對於法規有不同解釋,導致同一團隊研發的技術卻因為申請程序的差異,而有不同的命運。

一、美國聯邦法院對於「先發明」之判定

2017年PTAB認定加州大學所有的13/ 842,859專利與MIT名下之 8,697,359專利,二個專利權利並不衝突。PTAB審理結果,認為縱然認定加州大學859專利為先前技術,仍不影響359的進步性,二項專利可同時存在。針對PTAB的決定,而後加州大學至上訴聯邦法院。2018年09月10日,美國聯邦巡迴上訴法院(CAFC)維持2017年美國專利審理暨訴願委員會(PTAB)決定,認為二個專利為不同發明。

PTAB審理過程中,比對加州大學與MIT雙方的專利申請內容,發現雙方的專利請求項記載其文字並不相同,但均包含 CRISPR-Cas9 系統和使用系統的方法,雙方有爭議的請求項,其技術特徵與CRISPR-Cas9系統切斷標的DNA分子之使用有關。請求項記載CRISPR-Cas9 系統,包含三個主要部分:(1)"crRNA" (2)“tracrRNA"(3)Cas-9 protein。

主要比對的請求項為,加州大學859號專利第165項請求項,與MIT所申請的359專利請求項第一項,整理如下。前者,請求項之記載,並未限縮使用於原核細胞:­「A method of cleaving a nucleic acid comprising contacting a target DNA molecule having a target sequence」,因此產生第165項的技術內容是否可擴及真核細胞之運用之爭議。而後者,則記載在真核細胞使用:「A method of altering expression of at least one gene product comprising introducing into a eukaryotic cell …」。因此,後者該運用特別限縮於真核細胞之運用。

2017年PTAB的決定,認為上述二個專利並不衝突。加州大學對此結果上訴。上訴法院審理主要爭點為:PTAB所審酌MIT所提供證據,是否支持加州大學的發明可以在真核細胞實現這件事,欠缺合理期待性?上訴法院依據原來PTAB所審酌證據,認定MIT已經提供實質證據證明,該領域技藝之人由加州大學859專利,無合理期待該專利可以在真核細胞實現。因此該項技術對於359專利並不顯著。


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