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我國生物藥品監管與專利策略 — 由Humira案例談起

【葉雲卿╱世新大學 智慧財產暨傳播科技法律研究所 教授;張連成╱陽明交通大學 藥物科學院藥學系 兼任助理教授】

※如欲轉載本文,請與北美智權報聯絡

AbbVie(艾伯維)如何利用全球藥證申請策略與專利保護策略,以維持Humira市場優勢地位,值得國內生物藥品產業借鏡。本文分析我國監管法規與Humira專利策略提供產業者參考。

AbbVie藥廠所有的Humira,自2002取得美國FDA上市許可後,自2013年至今,已經蟬聯全球銷售最高之藥品多年。2018-2020年間,Humira年銷售額高達200億美金。Humira的主要專利於2018年失效,但藉由專利延長及專利申請策略,其專利保護延長至2034年。

生物藥品與監管法規

依據我國所謂「藥品查驗登記審查準則」第4條規定,所謂「生物藥品」係指依據微生物學、免疫學學理製造之血清、抗毒素、疫苗、類毒素及菌液等。與傳統化學藥品相比,生物藥品分子量為化學藥品之上百至上千倍,因此常被稱為大分子藥品。其生產過程涉及之技術範圍廣泛,包括分子生物學、蛋白質體學、基因工程與細胞工程等領域,各國主管機關之技術審查文件自然也因應產品開發上市需求,不斷完善。我國生物藥品相關技術性要求之參考文件如表1。

表1:我國生物藥品相關技術性要求之參考文件 (資料來源:作者整理)
表1:我國生物藥品相關技術性要求之參考文件 (資料來源:作者整理)

生物藥品涉及跨領域的技術,細胞或基因工程製劑主要製造來源為生物體,且分子體積龐大,生物體再生成此類生物藥的過程,如何確定分子內每一部分的特性具有相當程度的一致性至關重要。因此,相較化學合成的傳統製劑,化學製造管制部分為審查重點,我國為國際醫藥法規協和會(The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH)會員國,該組織對於生物藥品之起始物和物料管制、製程開發、關鍵步驟管制、製程管制與確效等,均設定相關基準,供各國法規單位審查時得以參考依循,ICH對生物藥品之化學製造管制規範如表2。

表2:ICH對生物藥品之化學製造管制規範 (資料來源:https://www.ich.org/page/quality-guidelines,作者整理)
表2:ICH對生物藥品之化學製造管制規範 (資料來源:https://www.ich.org/page/quality-guidelines,作者整理)

相對於複雜的製程開發與方法確校,一個生物藥品自研發至上市,於各階段均可能產生新穎性的技術,其專利佈局自然較一般化學藥品綿密,而且只要生產製造條件稍微改變,即可能導致生物藥品在結構、修飾、甚至有效性產生差異,因此原廠生物藥品與生物相似藥品(Biosimilars)在專利佈局上,將衍生出許多挑戰與新的專利契機。

2018年12月29日,我國增訂藥事法第4章之1「西藥之專利連結」,衛生福利部食品藥物管理署(TFDA)亦完成「西藥專利連結登載系統」建置,未來生物藥品原開發廠為延續其產品於市場銷售之生命週期,必定會在產品製程開發技術、臨床使用的適應症與專利延長制度上,與生物相似藥品展開新一輪的專利競爭。

人類史上至今最成功的生物藥品:Humira的故事

Humira是治療自體免疫疾病的一種生物製劑,可用於治療類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、乾癬、化膿性汗腺炎、葡萄膜炎和幼年特發性關節炎。Hurima的中文商品名稱為「復邁」,其英文命名係根據“human monoclonal antibody in rheumatoid arthritis”(類風濕性關節炎中的人類單株抗體)。在納入健保給付之前,自費施打一年花費約為四十萬元。在臨床上,復邁對於免疫風濕疾病患者,可對於引發「不正常免疫反應(發炎)」的腫瘤壞死因子( tumor necrosis factor-alpha, TNFα)等,製造出一種可以阻止免疫系統異常反應的「腫瘤壞死因子抑制劑」(anti-TNF-α monoclonal antibody ),藉以中和腫瘤壞死因子,而達到減輕發炎反應。

2002年12月,亞培實驗室(Abbott Laboratories)向美國FDA申請Humira上市之後,目前已成為世界上銷售金額最高的藥物。有關Humira開發可以回溯自1991年12月,最初是由BASF生物研究公司與劍橋抗體技術團隊共同研發之成果。藉由基因工程的技術,研究團隊創建一個人工免疫系統,該系統能夠有效地複制人類抗體,最後開發出治療性抗體技術。直到1998年,BASF公佈臨床I期試驗結果,其以人類單株抗體D2E7,治療類風濕性關節炎140名患者,結果呈現陽性。緊接在2001年亞培實驗室以69億美元的現金收購收購了BASF,該收購行動使亞培實驗室獲得D2E7技術。2002年,FDA通過Humira第一個適應症,用於治療風濕性關節炎, FDA批准後D2E7,更名為Humira。

在2012年12月,亞培拆分為兩家公司,而後AbbVie管理和銷售Humira。Humira上市兩年後,其市場銷售額超過10億美元。2006年銷售額已達到20億美元。2013年,Humira成為世界上最暢銷的藥物,其在60多個市場的銷售額為107億美元,2018年創下199億美元的歷史新高,2020年將達到198億美元。

Humira反托拉斯案看專利佈局與生物相似藥之競爭

2015年Amgen(安進)申請Humira生物相似藥申請的上市許可,AbbVie隨後對其提起了專利侵權訴訟,此後陸續有多個Humira生物相似藥取得藥證,然而由於專利保護,AbbVie與競爭對手達成協議,延緩生物相似藥上市,導致藥品價格高居不下。Humira持續數年為全球第一銷售藥品,與其專利策略有莫大關聯。

在In re Humira(Adalimumab) Antitrust Litig.[5]案中,原告對於Humira專利策略有完整的描述。本案肇始於2019年,Humira消費者控告AbbVie為Humira建構專利叢林,並與競爭對手達成和解延後生物相似性藥品上市與反向給付(reverse payment)協議,違反了Sherman Act第1條與第2條。2020年北伊利諾州聯邦地方法院將本案駁回,確認AbbVie申請專利行為與Humira生物相似藥商間的專利和解契約並未違反Sherman Act第1條與第2條。

根據2019年8月共同原告在修正起訴狀中之陳述,Humira的主要專利於2016年到期,而AbbVie為尋求智慧財產權之保護,佈局密集的專利保護叢林,以防止潛在的競爭對手以成本更低的生物相似要進入市場。原告於起訴狀指稱,AbbVie為保護Humira的多種適應症、製造方法、成分和替代配方,共提出247項有關Humira專利申請,其中有132項專利獲證,而其中90%以上專利權係在Humira的主要專利到期前兩年所獲得。原告更指出,AbbVie與潛在Humira競爭對手,在專利連結相關爭議程序中,利用其所架構的「專利叢林」迫使競爭對手同意推遲生物相似性藥進入美國,以換取部分競爭對手在歐洲於2018年上市。

另外,原告認為Humira的強大專利壁壘,使得競爭對手取得美國FDA提出生物相似藥上市許可後,仍無法上市,其與競爭對手契約違反Sherman Act第1條。首先,Amgen於2015年11月申請Humira生物相似藥申請的上市許可,AbbVie隨後對Amgen提起了專利侵權訴訟,該訴訟於2017年和解。AbbVie對其他尋求銷售Humira生物相似性藥的製造商,包括Samsung Bioepsis、Sandoz、Fresenius Kabi USA都因申請生物相似藥,而被控侵害專利權,而與AbbVie簽署專利侵權訴訟和解契約。原告訴狀指出,在和解協議中AbbVie與這些製造商約定,Humira生物相似性藥在2018年下半年於歐洲上市,但必須至2023年才能在美國上市。這些和解協議推遲生物相似藥上市之安排,係由AbbVie所架構之「專利叢林」構成壟斷,違反Sherman Act第2條以及州法律。此外,原告指控AbbVie與Amgen、Samsung Bioepis、Sandoz和Fresenius Kabi USA的市場分配協議與反向給付協議,違反Sherman Act第1條以及州法律。


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