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化合物的顯而易見性系列-7:Bristol-Myers Squibb Co. v. Teva Pharmaceuticals USA, Inc. (Fed. Cir. 2014) 案

圖3. 2'-CDG、entecavir和Madhavan 30的化學結構 (圖片來源:判決書)
圖3. 2'-CDG、entecavir和Madhavan 30的化學結構 (圖片來源:判決書)

【林杜/永信藥品智財室專員】

※如欲轉載本文,請與北美智權報聯絡

系爭專利

本案系爭專利是美國專利第5,206,244號 ('244專利),Bristol-Myers Squibb Co. (BMS公司) 擁有'244專利。'244專利的請求項8涉及由兩個區域組成的核苷 (nucleoside) 類似物:碳環 (carbocyclic ring) 和鳥 (糞) 嘌呤鹼基 (guanine base) 。核苷類似物是人造化合物,設計來模擬天然核苷 (DNA和RNA的建構組元) 的活性。這些化合物從其天然對應物進行了輕微修飾以干擾病毒DNA的複製 — 這意味著他們可以作為可能的抗病毒化合物。請求項8涵蓋了一種這樣的化合物entecavir。BMS公司以商品名Baraclude®銷售entecavir作為B型肝炎的治療藥物。

先前技術

Entecavir是天然核苷2′-deoxyguanosine (deoxyguanosine) 的修飾形式。Entecavir在結構上與deoxyguanosine相同,除了一個差異:它在碳環的5'位置具有一個碳-碳雙鍵 (也稱為環外亞甲基) ,而deoxyguanosine則具有一個氧原子。

Entecavir和deoxyguanosine的化學結構如圖1所示。

圖1. Entecavir和deoxyguanosine的化學結構 (圖片來源:判決書)
圖1. Entecavir和deoxyguanosine的化學結構 (圖片來源:判決書)

本文所提及的結構包括碳原子的「碳環」,如圖1所示為每個圖的左側的五邊形結構,以及核苷鹼基,如上所示為右側的雙環結構。在以上兩個圖中,核苷鹼基是鳥 (糞) 嘌呤。

2′-CDG是一種有效的抗病毒碳環核苷類似物,結構上與天然核苷deoxyguanosine相似,不同之處僅在於它在5'位置用碳原子取代了氧原子。圖2比較了2′-CDG和deoxyguanosine的化學結構。

圖2. 2′-CDG和deoxyguanosine的化學結構 (圖片來源:判決書)
圖2. 2′-CDG和deoxyguanosine的化學結構 (圖片來源:判決書)

'244專利的最早優先權日是BMS公司提交申請案之日期1990年10月18日。2′-CDG的合成最初是由南方研究所 (SRI) 的Y. Fulmer Shealy博士於1984年發表在Journal of Medicinal Chemistry (Shealy參考文獻) 上。Shealy參考文獻教示,2′-CDG對疱疹病毒的體外抗病毒活性比當時FDA許可的最暢銷藥物Ara-A更好。Shealy博士獲得了2′-CDG和其他相關化合物的專利,並指出它們可用於病毒感染。Shealy博士隨後對2′-CDG的研究顯示對皰疹病毒的體內活性。

Shealy參考文獻發表後,其他研究人員很快就開始使用2′-CDG作為抗病毒劑,包括SRI、Mount Sinai醫學院、GlaxoSmithKline (Glaxo) 和其他機構的科學家。1989年,SRI的J.A. Montgomery博士發表了一篇文章,總結了當時的抗病毒研究現況,並報導2′-CDG是「到目前為止最有希望的」針對疱疹的抗病毒劑。Montgomery參考文獻還教示,2′-CDG的效力是市場上主要藥物之一acyclovir的5到6倍。Teva公司的專家Heathcock博士表示,Montgomery參考文獻是 「一個燈柱,確實照亮了2′-CDG,成為非常令人興奮的先導化合物」,在相關時期,其他化學家也使用2′-CDG作為先導化合物。BMS公司的專家Schneller博士發表了研究碳環化合物 (包括2′-CDG) 抗病毒活性的研究,並指出2′-CDG具有顯著的抗病毒活性。

同樣在1989年,Mount Sinai醫學院的Peter M. Price和其他研究員發表了2′-CDG抗肝炎測試的結果 (Price參考文獻)。Price參考文獻揭露,2′-CDG對B型肝炎顯示出「卓越的活性」,「每毫升低至25 ng的2′-CDG」,導致 「複製的B型肝炎病毒幾乎完全消失」。Price參考文獻還教示,2′-CDG「在最小有效抑制濃度的200倍時是無毒的」。根據Teva公司的專家Heathcock博士的說法,Price參考文獻證明2'-CDG「具有很好的治療區間,因為它的有效水準遠低於其毒性水準」。

就在Shealy、Montgomery、Price等人研究2'-CDG之時,Syntex公司的一組藥物化學家發表了對另一種由碳環和腺苷鹼基 (adenosine base) 組成的核苷類似物的抗病毒研究。Madhavan參考文獻揭露,用環外methylene (碳-碳雙鍵) 取代核苷aristeroinycin的碳環上5'位置的氧原子會導致核苷類似物 (Madhavan 30) 具有顯著優越的抗病毒特性。這種環外methylene取代是在相同位置對2'-CDG形成entecavir的相同修飾。圖3比較了2'-CDG、entecavir和Madhavan 30的化學結構。

根據BMS公司的發明人Zahler博士的說法,在構思entecavir之前,他已經注意到了Madhavan參考文獻,並作證BMS公司在'244專利申請案將其作為「最相關的」先前技術提交給了USPTO。但BMS公司沒有將2′-CDG作為先前技術提交給USPTO。

統整以上相關先前技術如表1所示。

表1. 相關先前技術列表 (林杜製表)
表1. 相關先前技術列表 (林杜製表)

選擇先導化合物

在1980年代後期的相關時期內,碳環類似物在尋找具抗病毒活性化合物的研究員之間引起極大的興趣。研究員關注的碳環類似物中,2′-CDG是「進一步發展的自然選擇」。根據BMS公司專家的證詞,「在相關時間範圍內的藥物化學家實際上將2′-CDG看成並使用為先導化合物」,以尋找當時的抗病毒藥物。Shealy、Montgomery和Price等參考文獻共同加強了對2′-CDG的理解。

BMS公司挑戰了選擇2′-CDG作為先導化合物,因為它在1990年代被發現具有毒性。然而,在entecavir發明之時,Price參考文獻顯示2′-CDG通常被認為是安全且無毒的,其他研究員已經將其用作先導化合物。正如地方法院指出的那樣,在「1990年10月,尚不知道2′-CDG具有高毒性」,BMS公司的專家Schneller博士同意當時的研究員將2′-CDG視為「有希望的化合物」。

因此,聯邦巡迴法院同意地方法院的意見,在BMS公司於1990年10月申請'244專利之前,在該領域中具有通常技藝者會選擇2′-CDG (碳環類似物) 作為進一步開發的先導化合物。

修飾先導化合物

以2′-CDG作為先導化合物,在該領域中具有通常技藝之人會有動機通過在5'位置取代一個環外methylene基來修飾2′-CDG的碳環以製造專利化合物entecavir。

在選擇了一種先導化合物後,兩位專家 (Schneller博士和Heathcock博士) 都同意,藥物開發中的化學家會尋求對該結構尋求小的保守改變。在藥物開發中,通常會修飾先導化合物以努力「獲得具更好活性的化合物」。

兩位專家都同意,熟悉技藝的技術人員會專注於週期表最上一行的最小元素,包括碳和氟。對於特定化合物,BMS公司的專家Schneller博士在其證詞中作證,他會「排除碳之外的所有東西」,而碳是「唯一突出的一個」。Teva公司的專家Heathcock博士也解釋說,選擇具有環外methylene (碳-碳雙鍵) 而越過methyl基 (碳-碳單鍵) 會是一個較為保守的選擇,因為methyl基比環外methylene基更大更長,合成methyl基最簡單的方法是先製備methylene。

此外,Madhavan參考文獻表明,向碳環核苷類似物添加環外methylene基可產生具改善抗病毒活性的先導化合物。具體而言,它教示了aristeromycin和Madhavan 30是兩個僅在5'位置存在環外methylene取代而有差異的化合物;這種修飾導致形成了更有效的抗病毒劑。

輔助判斷因素

已知且可預期性質的「程度差異」在駁斥顯而易見性方面不如「種類」的差異 (即與已知性質不同的新性質) 具有說服力。

BMS公司主要依靠三個不可預期性質的論點:(1) 對B型肝炎的高效價,(2) 比預期的治療區間大,以及 (3) 高抗藥性基因屏障。然而,entecavir的抗病毒活性並非完全不可預期的,因為先前技術已經知道2′-CDG對B型肝炎有療效。具體來說,Price參考文獻暗示,結構相似的entecavir可能具有卓越的抗B型肝炎病毒活性,因為2′-CDG已經顯示出對病毒的「卓越活性」。此外,Price參考文獻還建議,且Teva公司的專家Heathcock博士作證,眾所周知2′-CDG具有良好的治療區間。因此,儘管地方法院發現entecavir的療效程度是不可預期的,但它也指出,鑒於結構相似的2′-CDG,entecavir「對B型肝炎的療效沒有已知的毒性問題」並「非不可預期」。至於高抗藥性基因屏障,地方法院適當地將此屬性歸為不可預期的性質。綜上所述,地方法院發現,所提供的不可預期性質的證據「為BMS公司關於非顯而易見性的論點提供了一定的支持」,但並未發現它是足夠的。

小結

儘管BMS公司挑戰了選擇2′-CDG作為先導化合物,因為它在1990年代被發現具有毒性,但在entecavir發明之時,Price參考文獻顯示2′-CDG通常被認為是安全且無毒的,其他研究員已經將其用作先導化合物。2′-CDG和entecavir在結構上非常相似,而且眾所周知,結構相似的化合物常具有相似的性質。

在5'位置取代一個環外methylene基來修飾2′-CDG的碳環以製造專利化合物entecavir,會是對該結構較小的保守改變。此外,Madhavan參考文獻表明,向碳環核苷類似物添加環外methylene基可產生具改善抗病毒活性的先導化合物。

已知且可預期性質的「程度差異」在推翻顯而易見性方面不如「種類」的差異 (即與已知性質不同的新性質) 具有說服力。entecavir的抗病毒活性並非完全不可預期的,因為先前技術已經知道2′-CDG對B型肝炎有療效。眾所周知2′-CDG具有良好的治療區間。因此,儘管entecavir的療效程度是不可預期的,但鑒於結構相似的2′-CDG,entecavir「對B型肝炎的療效沒有已知的毒性問題」並「非不可預期」。


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