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近期學名藥廠值得關注的ANDA專利判決

【陳秉訓/國立政治大學科技管理與智慧財產研究所副教授】

※如欲轉載本文,請與北美智權報聯絡

美國簡易新藥申請程序(Abbreviated New Drug Application,ANDA)所引發的專利訴訟,其常影響相關學名藥市場的競爭變化,而值得藥廠或藥事主管的關注。本文意在介紹近期的相關判決,並討論其對藥物研發的專利保護或學名藥品市場之意涵。

請求項解釋:Allergan Sales, LLC v. Sandoz, Inc.

Allergan Sales, LLC v. Sandoz, Inc.案判決涉及「請求項解釋」的問題。「請求項解釋」指解釋請求項文字的意涵,除了用於專利有效性判斷之基礎,亦為侵權分析時比對請求項與侵權物間各對應元件之基礎。事實上,關於「侵權分析」爭點之「文義侵權」(literal infringement),即被控侵權物落入系爭請求項的文義範圍,此爭點常與「請求項解釋」同步判斷,因為系爭請求項之用語經解釋後則可能包含或排除被控侵權物之相對應元件。

如果被控侵權物與系爭請求項文義上有所不同,可根據「均等論」(doctrine of equivalents)而讓該侵權物仍構成侵害專利權,例如(a)該不同的元件與系爭請求項之對應元件間為「不具實質上之差異」(insubstantial difference(s));(b)該不同的元件以實質上相同的方式,執行實質上相同的功能,並達成系爭請求項之對應元件之實質上相同的結果。不過,解釋請求項過程所依賴的申請歷史證據,例如申請過程中對請求項內容的修改、或對可專利性爭點的答辯等,其可能形成「禁反言」(prosecution estoppel),而讓專利權人無法主張系爭侵權元件為均等論所及之範圍。

Allergan Sales, LLC案的系爭請求項為醫療方法,其用於治療青光眼(glaucoma)或高眼壓症(ocular hypertension),並施以每日兩次的藥物組合物(其包含0.2% w/v brimonidine tartrate和0.68% w/v timolol maleate);而系爭限制條件為「其中」(wherein)後的敘述,其大意為「與單獨施以每日三次的0.2% w/v brimonidine tartrate之療程相比,系爭所請醫療方法具相同的療效,且沒有一些常見的副作用」,即屬於療效(efficacy)與安全性(safety)的內容。

本案爭點在於該「其中」後的敘述是否屬實質的限制條件;本案法院依賴內部證據來解釋系爭限制條件,包括請求項用語、說明書、及申請歷史紀錄。本案法院主要認為審查官核准系爭專利之原因就是系爭限制條件顯示所請發明的新穎性及非顯而易知性,因而系爭限制條件是實質限制了系爭請求項之範圍。本案的意義在於「新療效複方」的發明可利用與舊藥品的療效與安全性之比較來取得新穎性或非顯而易見性的性質。

間接侵權:Grunenthal GMBH v. Alkem Laboratories Limited

Grunenthal GMBH v. Alkem Laboratories Limited案判決中,系爭請求項為醫療方法,其利用具有tapentadol或tapentadol hydrochloride的藥物組合物以治療「多重神經性病變疼痛」(polyneuropathic pain);但學名藥廠申請將相關藥物組合物用於治療「嚴重慢性疼痛」(severe chronic pain),故專利權人主張間接侵權。本案法院不同意原告的主張,因為被告所呈報的仿單並未指示醫療人員將學名藥用於治療「多重神經性病變疼痛」,且「多重神經性病變疼痛」和「嚴重慢性疼痛」是不同的症狀。

本案的意涵在於國內學名藥廠可申請NUCYNTA® ER(紐申達緩釋錠)的學名藥,但主張使用於「嚴重慢性疼痛」治療,即可進入該藥品市場。

可預見性:UCB, Inc. v. Watson Laboratories Inc.案判決:可預見性

UCB, Inc. v. Watson Laboratories Inc.案判決為例,其中一組系爭請求項為化合物rotigotine的同質異晶物(判決中稱「第二型同質異晶物」),其技術特徵包含X光粉末繞射、拉曼光譜、微差掃描熱量法、與熔點等物理性質,且其涉及「可預見性」(anticipation)爭議。「可預見性」規定在美國專利法第102條,可對應到台灣專利法第22條第1項之「新穎性」要件,而其基本概念為所請發明未於申請專利前公開記載於刊物上、公開實施、或為眾所周知。

本案法院認定系爭請求項在系爭專利申請日前其已經公開使用。該第二型同質異晶物是從Neupro(紐普洛)的瑕疵品中所發現的異常結晶物。所謂「瑕疵」是指該批藥品經某病人反應有療效問題且出現症狀,但該病人經使用新批號的藥品後即無此問題;而對有問題的藥品進行分析後發現有第二型同質異晶物。專利權人之後即將該第二型同質異晶物申請專利。因為相關事實顯示肉眼可觀察到該瑕疵藥品有結晶體產生,而該些結晶體被證實為第二型同質異晶物,故本案法院認為可佐證系爭請求項已經公開使用。

本案揭露美國原藥廠申請專利的極端狀況,但也顯示美國法院可透過可預見性要件的判斷糾正該極端的現象。

非顯而易知性:Sanofi-Aventis U.S., LLC v. Dr. Reddy's Laboratories, Inc.

關於「非顯而易知性」(non-obviousness)議題,例如Sanofi-Aventis U.S., LLC v. Dr. Reddy's Laboratories, Inc.案判決所涉及的醫藥化合物「去癌達」(cabazitaxel,Jevtana®),該藥物為最新一代紫杉醇類藥物,用以治療曾受過第一線化學治療(包含歐洲紫杉醇)之病人,但其病情惡化成轉移性攝護腺癌(前列腺癌)。

美國專利法第103條之「非顯而易知性」可對應到台灣專利法第22條第2項之「進步性」,其概念為所請發明雖為新穎的,但卻能為所屬領域中具有通常知識者利用申請專利前之技術資訊而輕易完成。

關於醫藥化合物,CAFC的判例法有所謂「引導化合物」(lead compound)原則以檢驗其非顯而易知性,而該原則指相關技術領域的化學家是否有動機選擇一引導化合物,並將之改質而合成為所請發明的醫藥化合物。

如圖1所示,CAFC於Sanofi-Aventis U.S., LLC案判決中認為docetaxel雖可作為引導化合物,但卻無證據顯示化學家有動機將docetaxel修飾成cabazitaxel(系爭專利化合物,為治療癌症藥物,其可使用於對docetaxel產生抗藥性的病人)。主要原因是關於圖1(a)的C10與C7位置,無實驗證據顯示該二個位置上的官能基可同時被取代為H3CO-,並且所產生的化合物有抑制抗藥性細胞的效果。雖然有引證案揭露C10與C7位置可分別被取代為H3CO-,但CAFC指出無實驗資料顯示該些化合物有抑制抗藥性細胞的性質,因而無法教示將C10與C7位置同時取代為H3CO-而合成cabazitaxel的結果。

Sanofi-Aventis U.S., LLC案結果雖不利於學名藥廠,但本案結果對醫藥化合物研發有意義。例如治療武漢肺炎(COVID-19)用藥「瑞德西韋」(remdesivir),其或許可做為後續研發的基礎化合物,並據以修飾官能基而得到較佳療效或相當療效之新化合物。Sanofi-Aventis U.S., LLC案判決顯示必須有實驗數據的佐證才能證明官能基的取代係顯而易知。因此,瑞德西韋的衍生物應有機會通過非顯而易知性的檢驗。

圖1 (不明確性:Indivior Inc. v. Dr. Reddy's Laboratories, S.A.案)
圖1 (不明確性:Indivior Inc. v. Dr. Reddy's Laboratories, S.A.案)

美國專利法第112條有「不明確性」(indefiniteness)之概念,可對應於台灣專利法第26條第2項之「明確性」要求,即要求請求項的用語必須能明確界定所請發明之範圍。

Indivior Inc. v. Dr. Reddy's Laboratories, S.A.案判決為例,系爭請求項為一外殼膜(cast film),其包括一「可流動的、具水溶性的或遇水膨脹的、成形膜的基質」(flowable water-soluble or water swellable film-forming matrix),其中「可流動的」(flowable)用語為被告主張屬不明確用語。被告主張外殼膜在最終的製劑型態時是非流動的,故系爭請求項包含流動的但實際上是固態的外殼膜,因而構成不明確性。不過,本案法院主要認為說明書內容顯示「流動的」是指基質乾糙前的狀態,因而不會造成系爭用語不明確。

本案意涵藥品製劑專利之說明書必須明確解釋相關成分的性質,包括原料狀態與成品狀態,或是應強調相關材料限制條件是製程完成前的型態,以避免有「不明確性」之問題。

書面說明:Nuvo Pharmaceuticals (Ireland) Designated Activity Company v. Dr. Reddy's Laboratories Inc.

最後要介紹的案例與「書面說明」(written description)要件有關,其規定在美國專利法第112條,可對應於台灣專利法第26條第2項之「為說明書所支持」,而其概念為所請發明之範圍為說明書的內容所支持。

Nuvo Pharmaceuticals (Ireland) Designated Activity Company v. Dr. Reddy's Laboratories Inc.案判決為例,系爭請求項之標的物為醫藥組合物,而與「書面說明」爭點有關的技術特徵是的「未受包覆之氫離子泵抑制劑」(uncoated proton pump inhibitor;氫離子泵抑制劑為一種胃酸液抑制劑)。系爭請求項的相關用語為「酸液抑制劑」(acid inhibitor)。在系爭請求項中,該抑制劑的劑量足夠到能將胃酸的酸鹼值提升至3.5。雖然說明書內容顯示「受包覆之抑制劑」可達成該酸鹼值提升之效果,但CAFC認為說明書中並無實驗數據證明該「未受包覆之抑制劑」可能性。

Nuvo Pharmaceuticals案判決的意義在於國內學名藥廠因Vimovo®(骨適恩)的相關專利有無效之問題,而可嘗試進入該藥品的學名藥市場。在國內,「骨適恩」藥證已失效、且無專利資訊登記,故於適用專利連結制度時,學名藥廠可取得有利的位置。亦即,根據台灣藥事法第48條之9,學名藥廠於申請學名藥藥品許可證時,「就新藥藥品許可證所有人已核准新藥所登載之專利權」,聲明「該新藥未有任何專利資訊之登載」,即可依同法第48條之10而「經審查符合本法規定」後,「由中央衛生主管機關核發藥品許可證」。因而,衛福部可鼓勵或輔導國內藥廠於國內生產「骨適恩」學名藥,並投入美國市場。


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