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化合物專利的顯而易見性系列-4 :Procter & Gamble Co. v. Teva Pharmaceuticals USA (Fed. Cir. 2009)案

【林杜/永信藥品智財室專員】

※如欲轉載本文,請與北美智權報聯絡

系爭專利

系爭專利是The Procter & Gamble Company (P&G公司) 擁有的美國專利第5,583,122號 ('122專利)。'122專利的專利範圍是化合物risedronate,P&G公司的骨質疏鬆藥物Actonel®的有效成分。2004年8月,P&G公司起訴Teva公司侵權'122專利,因為它計畫將risedronate作為Actonel®的學名藥上市。具體來說,P&G公司聲稱Teva公司所提議的藥物侵權'122專利的請求項4 (化合物risedronate)、請求項16 (包含risedronate的醫藥組成物) 和請求項23 (使用risedronate治療疾病的方法)。

先前技術

挑戰系爭專利'122專利的先前技術包含美國專利第4,761,406號 ('406專利),而P&G公司積極舉證不可預測性 (包括Fleisch博士的文章) 與不可預期的結果。

Risedronate (系爭請求項的標的) 是稱為bisphosphonates這一群組化合物的一員。通常,bisphosphonates具有抑制骨質吸收的活性。為了治療代謝性骨骼疾病而研究的前兩種有希望的bisphosphonates,etidronate (EHDP) 和clodronate,具有臨床問題,阻礙了它們的商業化。P&G公司進行了大量的實驗,涉及數百種不同的bisphosphonate化合物,但無法預測新化合物的療效和毒性。最終,P&G公司的研究人員確定了risedronate是有希望的候選藥物。

先導化合物的鑑定

被告Teva公司主張,'406專利確定2-pyr EHDP是抑制骨質吸收最有希望的分子。審判法院不同意並根據證據作出以下結論,該領域中具有通常技藝之人不會將2-pyr EHDP鑑定為用於治療骨質疏鬆症的先導化合物。

聯邦巡迴法院不處理這個問題,因為即使2-pyr EHDP是先導化合物,也沒有證據表明,在發明之時將2-pyr EHDP修飾為risedronate對於具有通常技藝之人會是顯而易見的。

顯而易見性

要確定從先前技術來看risedronate是否是顯而易見的,法院必須確定,在發明之時該領域中具有通常技藝之人是否會有「理由試圖製造該組成物 (此處為risedronate),以及這麼做會成功的合理預期」。

顯而易見性的問題「通常取決於專利化合物和先前技術化合物之間的結構相似性和差異」。在本案,risedronate和2-pyr EHDP是位置異構物;它們都包含以不同方式排列的相同原子。在risedronate中,hydroxy-ethane-diphosphonate基連接到pyridine環的#3碳上,而在2-pyr EHDP中,hydroxy-ethane-diphosphonate基連接到#2碳上。因為氮原子在兩個分子中的位置不同,所以它們在三維形狀、電荷分布和氫鍵性質方面都不同。

圖1:Risedronate的結構 (資料來源:Actonel®的的仿單)
圖1:Risedronate的結構 (資料來源:Actonel®的的仿單)

為了成功主張新化合物是顯而易見的,挑戰者可以證明「先前技術會建議進行實現專利發明所必需的特定分子修飾」。「與顯而易見性調查彈性的本質一致,修飾所必需的動機可來自任何數量的來源」。因此,除了化合物之間的結構相似性之外,還可以通過「先前技術中的充分支持」來證明改變結構的顯而易見性表面證據。正如聯邦巡迴法院在Takeda案中指出的:

已知化合物可能建議其同系物、類似物或異構物,因此具有通常技藝的化學家通常會考慮製備它們嘗試獲得具改善性質的化合物。然而,仍然有必要確定會導致化學家以特定方式修飾已知化合物以建立新專利化合物的顯而易見性表面證據的一些理由。

在審判中,P&G公司的專家證人作證,在1985年,該領域中具有通常技藝之人意識到bisphosphonates的性質無法根據其結構來預見 (anticipated)。此外,審判法院信賴Herbert Fleisch (在相關時期間對bisphosphonates的卓越權威) 同時期的著作。Fleisch博士在1984年寫道「每個化合物在保留bisphosphonate的同時,仍然表現出自己的物理化學、生物學和治療特性,因此,每個bisphosphonate都必須單獨考慮。從一種化合物推斷另一化合物的影響是危險的,且可能產生誤導」。在本案,P&G公司合成並測試了2-pyr EHDP、risedronate (3-pyr EHDP) 和4-pyr EHDP (另一種結構異構物)。4-pyr EHDP的測試結果顯示它沒有抑制骨質吸收的活性,儘管它與有效力的化合物 (potent compounds) 有緊密關係 (relationship),證實了bisphosphonates的不可預測性。

此外,沒有足夠的證據顯示,該領域中具有通常技藝之人在合成和測試risedronate方面會有「成功的合理預期」。在KSR案中,最高法院指出,當顯而易見的修飾「導致可預見的成功」時,該發明很可能是通常技藝的產物,而依35 U.S.C. § 103是顯而易見的。「只要有合理的成功可能性,就不能僅以在該領域中顯示了某種程度的不可預測性規避顯而易見性」。在本案,地方法院的證據調查表明,在1985年沒有合理的預期認為risedronate會是成功的化合物。

不可預期的結果

地方法院發現,即使Teva公司可以建立顯而易見性的表面證據,P&G公司也已提出了不可預期的結果之充足證據來反駁這樣的證據。這樣的證據包括「顯示專利組成物具有不可預期的改善性質或先前技術所不具備的性質之測試數據」。

P&G公司的證人不斷作證,risedronate的性質是不可預期的。例如,Benedict博士作證,他和其他研究人員並未預測出risedronate的效價。McOsker女士作證,她對risedronate有效的低劑量感到「非常驚訝」。Miller博士指出,risedronate的優越性質是不可預期的,且無法預見。在一項確定這些化合物引起毒性反應的最低劑量的測試中,risedronate遠遠優於2-pyr EHDP。Risedronate在0.75 mg P/kg/day的劑量下未顯示出可觀察到的毒性作用,而2-pyr EHDP的「無可觀察到的作用水準」僅為0.25 mg P/kg/day。在另一項涉及活體動物的測試中,2-pyr EHDP有1.0 mg P/kg/day的致死劑量,而risedronate則沒有。

小結

基於專利化合物與先前技術化合物之間的結構相似性的顯而易見性論點「顯然取決於以下初步證據調查,該領域中具有通常技藝者會選擇先前技術化合物作為先導化合物」。但聯邦巡迴法院不處理這個問題,因為即使2-pyr EHDP是先導化合物,也沒有證據表明,在發明之時將2-pyr EHDP修飾為risedronate對於具有通常技藝之人會是顯而易見的。

顯而易見性的問題「通常取決於專利化合物和先前技術化合物之間的結構相似性和差異」。然而,仍然有必要確定會導致化學家以特定方式修飾已知化合物以建立新專利化合物的顯而易見性表面證據的一些理由。

雖然risedronate和2-pyr EHDP是位置異構物,但P&G公司的專家證人作證,在1985年,該領域中具有通常技藝之人意識到bisphosphonates的性質無法根據其結構來預見 (anticipated)。並提出不可預期的結果 (Risedronate在0.75 mg P/kg/day的劑量下未顯示出可觀察到的毒性作用,而2-pyr EHDP的「無可觀察到的作用水準」僅為0.25 mg P/kg/day。2-pyr EHDP有1.0 mg P/kg/day的致死劑量,而risedronate則沒有。) 來反駁顯而易見性的表面證據。


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