化合物專利的顯而易見性系列-2 :Takeda Chem. Indus., Ltd. v. Alphapharm Pty., Ltd. (Fed. Cir. 2007)案

【林杜/永信藥品智財室專員】

※如欲轉載本文,請與北美智權報聯絡

關於結構相似化合物的顯而易見性表面證據,儘管相近的或已確立的「結構關係可能會提供必要的動機或建議來修飾已知化合物以獲得新化合物」,但,仍然有必要確定會導致化學家以特定方式修飾已知化合物以建立新專利化合物的顯而易見性表面證據的一些理由。

系爭專利

本案系爭專利為美國專利第4,687,777號 ('777專利)。請求項1的範圍是一類化合物。請求項5的範圍是包含該類化合物的醫藥組成物。請求項的範圍如下:

1. A compound of the formula:

or a pharmacologically acceptable salt thereof.

5. An antidiabetic composition which consists essentially of a compound of the formula:

or a pharmacologically acceptable salt thereof, in association with a pharmacologically acceptable carrier, excipient or diluent.

化合物結構的關鍵部分是分子的左側部分,即有ethyl (C2H5-) 取代的pyridyl環。ethyl取代基畫向pyridyl環中心的化學結構表明該結構涵蓋了4種可能的化合物,即在pyridyl環上4個可用位置分別具有ethyl取代基的4種化合物:3-ethyl化合物、4-ethyl化合物、5-ethyl化合物(pioglitazone)和6-ethyl化合物。

'777專利的請求項2涵蓋了單一化合物pioglitazone。該請求項附屬於請求項1,範圍如下:

2. A compound as claimed in claim 1, wherein the compound is 5-{4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidinedione.

Pioglitazone被稱為5-ethyl化合物,因為ethyl取代基連接到pyridyl環上的第5位置。該化合物的該部分描述為:

專利保護的產品ACTOS®是Takeda公司於1999年上市的thiazolidinediones (TZDs) 藥物,用於控制第2型糖尿病患者的血糖。ACTOS®的有效成分是TZD化合物pioglitazone。

先前技術

挑戰系爭專利'777專利的先前技術包含美國專利第4,287,200號 ('200專利) 及其審查歷史、美國專利第4,444,779號 ('779專利) ('200專利的分割案) 及其審查歷史、T. Sodha等人於1982年發表的一篇標題為「Studies on Antidiabetic Agents. II. Synthesis of 5-[4-(1-Methylcyclohexylmethoxy)- benzyl]thiazolidine-2, 4-dione (ADD-3878) and Its Derivatives」的文章 (Sodha II)。

(製表:林杜)
(製表:林杜)

選擇化合物b作為先導化合物

關於結構相似化合物的顯而易見性表面證據,「顯而易見性的表面證據通常是基於結構的相似性,即先前技術化合物和專利範圍化合物之間已確立的結構關係」。因為相近的或已確立的「結構關係可能會提供必要的動機或建議來修飾已知化合物以獲得新化合物」。已知化合物可能建議其同系物、類似物或異構物,因為這樣的化合物「通常具有相似的性質,因此具有通常技藝的化學家通常會考慮製備它們嘗試獲得具改善性質的化合物」。但,仍然有必要確定會導致化學家以特定方式修飾已知化合物以建立新專利化合物的顯而易見性表面證據的一些理由。

被告Alphapharm公司主張先前技術會導致在該領域中具有通常技藝者選擇化合物b作為先導化合物。即,在先前技術中最有希望進行修飾以改善其抗糖尿病活性並獲得具有更好活性化合物之化合物。在選擇該化合物用於抗糖尿病研究後,Alphapharm公司宣稱,在該領域中具有通常技藝者會進行2個明顯的化學變化:首先是同系化,即用ethyl基取代methyl基,這會導致生成6-ethyl化合物;第二,「ring-walking」或將ethyl取代基移至環上的另一個位置 (第5位置),從而導致pioglitazone的發現。

圖1:化合物b的化學結構 (圖片來源:US4687777,林杜重製)
圖1:化合物b的化學結構 (圖片來源:US4687777,林杜重製)

地方法院首先考慮了Takeda公司於1981年9月1日被公告的美國專利第4,287,200號 ('200專利) 及其審查歷史。地院發現'200專利「揭露了數億TZD化合物」。該專利具體確定了54個化合物 (包括化合物b) 是根據該專利所述的程序合成的,但並未揭露任何這些化合物的實驗數據或測試結果。然而,審查歷史揭露了9個特定化合物 (包括化合物b) 的測試結果。然而,地院在'200專利或其檔案歷史中並未發現任何內容有建議在該領域中具有通常技藝者,該專利申請案所涵蓋的數億化合物中,這9個化合物是抗糖尿病藥物中性能最好的化合物,因此是進行修飾以尋求改善性質的目標。

地院接著考慮了T. Sodha等人於1982年發表的一篇標題為「Studies on Antidiabetic Agents. II. Synthesis of 5-[4-(1-Methylcyclohexylmethoxy)- benzyl]thiazolidine-2,4-dione (ADD-3878) and Its Derivatives」的文章 (Sodha II)。Sodha II參考文獻揭露了有關101個TZD化合物的降血糖活性和血漿三酸甘油酯降低活性的數據。這些化合物不包括pioglitazone,但包括化合物b。值得注意的是,Sodha II確定了3個在毒性和活性方面被認為是最有利的特定化合物。尤其,化合物b沒有被鑑定為3個最有利的化合物之一。反而,化合物b被挑出會引起「體重和棕色脂肪重量顯著增加」。

地院還考慮了Takeda公司的'779專利。'779專利最廣的請求項涵蓋超過一百萬個化合物。化合物b被具體請求在請求項4。在該專利的審查歷史中的初步修正包含以下聲明,「這些雜環被取代的化合物已經變得很重要,尤其是化合物b」。

然而,基於先前技術整體,在該領域中具有通常技藝之人不會選擇化合物b做為抗糖尿病治療的先導化合物,儘管'779專利的審查歷史包含了將化合物b表徵為「特別重要」的聲明,「這是鑒於Sodha II所呈現的更為詳盡和可靠的科學分析,這反向教示了化合物b,以及Takeda與'779專利同時申請的所有TZD專利的證據表明,有許多有希望、寬廣的途徑可供進一步研究」。

「Sodha II確定了為治療成年型糖尿病最有利和價值的」3個化合物 (不是化合物b),對於在該領域中具有通常技藝之人會成為「進一步研究的最佳起點」。由於糖尿病是一種慢性疾病,因此需要長期治療,研究人員會被勸阻選擇表現負面作用 (諸如毒性或其他不良副作用,尤其是引起「體重和棕色脂肪重量顯著增加」的副作用) 的先導化合物。因此,先前技術並未向在該領域中具有通常技藝者建議化合物b會是作為抗糖尿病研究先導化合物的最佳候選化合物。


【詳細內容請見《北美智權報》281期;歡迎訂閱《北美智權報》電子報

相關新聞

大陸發佈「十四五規劃」 台商怎麼應對?

中國大陸在2020年底發布「十四五規劃」,2021年3月5日,十三屆全國人大四次會議審查了《國民經濟和社會發展第十四個五年規劃和2035年遠景目標綱要(草案)》。由於大陸現正面臨人口紅利不斷流失、大規模舉債導致投資效率偏低,以及新冠疫情與美中貿易戰擴及科技領域,加速跨國供應鏈遷出,在內外壓力下,「十四五」規劃比過去幾年更重視穩定與創新轉型。

痛定思痛:美國計畫提升本土半導體製造能力

去年第4季車用晶片嚴重缺貨引起歐美國家高度重視,美國更重新審視其半導體產業的發展現況,發現其本土半導體生產能力嚴重不足,於是在《2021 財年國防授權法》(National Defense. Authorization Act for Fiscal Year 2021)中製定了條款,授權聯邦政府對美國本土半導體製造及半導體研發投資祭出激勵措施,以及通過投資稅收抵免來支持製造業的努力。美國的顧問服務機構Boston Consulting Group (BCG)及半導體產業協會 (Semiconductor Industry Association,SIA)合作發表的一分研究報告(以下簡稱為「報告」),分析了美國政府的激勵措施會對本土半導體製造業產生什麼影響。

能源轉型刻不容緩 SEMI期以再生能源打造護國山脈新屏障

國際半導體產業協會SEMI於3月中旬攜手產業夥伴分別針對太陽能、風能、儲能三大再生能源,分享國際現況及產業未來展望。近年來全球邁向循環經濟熱潮,提出RE100倡議,並持續呼籲推動永續發展政策。當企業使用綠電成為全球趨勢時,經濟發展與環境行動如何兼容並蓄、相互運生顯得至關重要。響應綠電或減碳行為不再只是企業雄心壯志的展現,更是取得全球永續商機、提高企業韌性與競爭力的通行證。同時,再生能源的採用也是影響著台灣半導體、微電子業者,身處國際供應鏈位階的重要關鍵。

談專利連結制度實施後 主管機關應持續研究美國ANDA案例之建議

專利連結制度運作的核心是學名藥藥品許可證申請人(簡稱「學名藥廠」)所遞送的「P4聲明通知」,其關係學名藥藥品許可證申請案是否被駁回、及專利權人能否提起侵權訴訟。以下,本文在闡述衛生福利部應從事美國涉「簡易新藥申請」(Abbreviated New Drug Application,ANDA)的專利訴訟(包括民事與行政)研究,以獲得相關資訊而用於輔導國內學名藥廠撰寫「P4聲明通知」及準備相關文件。

新創基地遍地開花:產發局副局長吳欣珮談台北市的新創政策

全球創業者網絡機構StartupBlink近日發布「2020年創業生態系排名」(Startup Ecosystem Rankings 2020)報告,其台北市排名全球第42名,較2019年大幅躍升,在亞太區域排名第14名,被該機構點名為創業生態系發展最快速的創新城市,並逐步朝向國際化邁進。為了扶植新創企業,這些年來台北市背後做了哪些努力?又是哪些政策讓台北市成為實至名歸的創新城市呢?

美國人工智慧國家安全委員會:智財策略就是國安戰略!

人工智慧(AI)技術是每個國家都銳意發展的研究領域,但傳統認知中的科技強權:美國,卻不見得能在這波AI浪潮中,繼續保有領先地位。根據美國人工智慧國家安全委員會(NSCAI)在三月初發布的報告,就警告美國不僅在AI的人才培養上出現嚴重缺口,更完全喪失自主生產美國企業、軍隊所需半導體晶片的能力。

商品推薦

udn討論區

0 則留言
規範
  • 張貼文章或下標籤,不得有違法或侵害他人權益之言論,違者應自負法律責任。
  • 對於明知不實或過度情緒謾罵之言論,經網友檢舉或本網站發現,聯合新聞網有權逕予刪除文章、停權或解除會員資格。不同意上述規範者,請勿張貼文章。
  • 對於無意義、與本文無關、明知不實、謾罵之標籤,聯合新聞網有權逕予刪除標籤、停權或解除會員資格。不同意上述規範者,請勿下標籤。
  • 凡「暱稱」涉及謾罵、髒話穢言、侵害他人權利,聯合新聞網有權逕予刪除發言文章、停權或解除會員資格。不同意上述規範者,請勿張貼文章。