留意「老藥新用」策略腳下的專利地雷 — 從美國Eli Lilly案淺談藥物劑型的均等論攻防

【李秉燊／北美智權報　專欄作家】

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Eli Lilly公司推出的Alimta（愛寧達注射劑）是臨床常用的抗癌藥物。在Alimta的藥物結構專利到期後Eli Lilly公司憑藉其後續申請的「抗葉酸組合的治療方法專利」（'209號專利）成功抵禦無數欲藉由「老藥新用」策略進軍此塊豐厚市場的學名藥廠。本文藉2019年9月和2020年12月等兩則CAFC判決，說明原開發藥廠如何主張均等論將均等範圍擴張至系爭藥物的所有劑型和申請歷史禁反言的攻防。

「老藥新用」之新藥開發策略，具開發時程較短、開發成本較低及投資成功率較高等優點。製藥廠商不需投入大筆研發經費與時間成本創造全新暢銷藥物，而是將已上市的藥物透過新劑型、新複方（組合型藥品）、新適應症及新給藥途徑延續或甚至開拓全新的商業價值。在美國，FDA (U.S. Food and Drug Administration，食品藥物管理署) 將「老藥新用」策略下的藥物研發及上市申請途徑規範在505(b)(2)。

從專利與產業交會的角度觀之，相較從零開始研發全新藥物，「老藥新用」猶如搭載新興或中小型製藥廠商開往市場的直達車，但開發他人老藥來新用的藥廠仍必須防範原開發藥廠早已在該直達的道路埋藏著阻擋去路的專利地雷。相對而言，原開發藥廠亦可持續研究自家藥物潛在的新劑型、新複方（組合型藥品）、新適應症及新給藥途徑，積極申請專利和布局，以形成阻擋學名藥廠進入市場的阻礙，延長自家暢銷藥物的生命週期，鞏固獨佔市場下的豐厚利潤。

案件背景

Alimta®（愛寧達注射劑）是臨床常用的抗癌藥物。自2002年上市後，Eli Lilly公司積極拓展的適應症版圖持續開枝散葉，使其成為該公司最暢銷的產品之一。Alimta®的活性藥物成份為「培美曲塞」（pemetrexed），該化合物是一種葉酸拮抗劑，藉由阻斷細胞複製必須之葉酸依賴性代謝過程，達到抗腫瘤的功效。「培美曲塞」的結構、製備方法和抗癌活性等發明核心，於1994年取得美國5,344,932號專利（'932號專利），並已於2016年6月到期。

但在前述'932號專利權期間屆至後，長江後浪掀起的專利戰爭大戲才正要上演。Eli Lilly公司憑藉其後續申請之美國第7,772,209號「抗葉酸組合的治療方法專利」（'209號專利），不論是無效挑戰抑或侵權訴訟等大大小小的戰役，無戰不勝、無往不利，至少抵禦了六至七家學名藥廠的圍攻和侵門踏戶，成功保有Alimta®豐厚的美國市場。

姑不論專利無效挑戰的火花四射，侵權訴訟的攻防廣泛牽涉到「引誘侵權」和「均等侵權」等不同範疇的議題即精彩萬分。例如「引誘侵權」的部分，本刊在第191期《學名藥仿單是否構成方法專利引誘侵權？2017年Eli Lilly and Company v. Teva Parenteral Medicines案》一文中，曾介紹美國聯邦巡迴上訴法院（CAFC）在Teva案指出：若藥品仿單所建議的治療（使用）方法尚受專利保護，製造並銷售Alimta®學名藥的藥廠即可能構成引誘侵權。本文在此則著重2019年Hospira案和2020年Apotex案等兩件侵權訴訟中對'209號專利「均等範圍解釋」和以「申請歷史禁反言」作為限制事項的攻防。

系爭'209號專利

承前述，Alimta®活性藥物成份的劑型為「培美曲塞二鈉」（pemetrexed disodium），是一種抗癌效果良好的葉酸拮抗劑，但其不像標靶藥物般具有對腫瘤細胞的特異性，所以不論是腫瘤細胞或是正常細胞內的葉酸均受其抑制，因此對施用的患者產生強烈的副作用。為減少「培美曲塞二鈉」的毒性，'209號專利的權利範圍包含在使用該藥物前預先使用兩種維他命：人工合成葉酸（folic acid）和維他命B12。以下說明本案主要攻防的請求項：

1. 一種對有需要的患者施用培美曲塞二鈉的方法，包括：先施用一有效劑量的人工葉酸（folic acid）與一有效劑量的甲基丙二酸降低劑（methylmalonic acid），隨後再施用一有效劑量的培美曲塞二鈉，其中甲基丙二酸降低劑係選自，由維他命B12、羥基鈷胺素（hydroxycobalamin）、cyano-10-chlorocobalamin、aquocobalamin perchlorate、aquo-10-cobalamin perchlorate、azidocobalamin、cobalamin、cyanocobalamin、或 chlorocobalamin所組成之群組。

12. 一種對化療病人施用培美曲塞二鈉之改良方法，其中改良處包括：
a) 在第一次施用培美曲塞二鈉前施用介於約350 μg到約1000 μg的人工葉酸；
b) 在第一次施用培美曲塞二鈉前施用介於約500 μg到約1500μg的維他命B12；且
c) 施用培美曲塞二鈉。

多家學名藥廠循505(b)(2)途徑申請不同劑型的培美曲塞上市

承前所述，Alimta®為Eli Lilly公司最暢銷的產品之一，眾多學名藥廠無不虎視眈眈，想方設法突破專利重圍，爭食這塊市場大餅。這時'209號專利即展現一夫當關，萬夫莫敵的氣概。

除本刊曾介紹的Teva公司直接仿製Alimta®的活性藥物成份「培美曲塞二鈉」（pemetrexed disodium），在'932號結構專利權期間屆至後申請學名藥上市，但在專利侵權訴訟中被判「引誘他人侵害'209號治療方法專利」外。本文則主要介紹其他多家學名藥廠，包含Dr. Reddy公司、Hospira公司和Apotex公司，另以改良「培美曲塞」劑型的方式循505(b)(2)途徑申請上市，以祈能夠迴避'209號專利的文義範圍的圖謀。

然而，無論是Dr. Reddy公司和Hospira公司研製的「培美曲塞雙三羥甲基氨基甲烷」（pemetrexed ditromethamine），還是Apotex公司研製的「培美曲塞磷酸氫二鉀」（pemetrexed dipotassium），均分別在2019年9月和2020年12月被CAFC維持聯邦地院判決，判定落入'209號專利的均等範圍。上述兩個判決均對'209號專利的均等侵權與申請歷史禁反言的攻防有詳細的理由，為探討治療方法專利中藥物劑型適用均等論的良好案例。

【詳細內容請見《北美智權報》227期；歡迎訂閱《北美智權報》電子報】