生物藥品時代下的試驗免責界線－2019年Amgen Inc. v. Hospira, Inc.案

生物藥品時代來臨。然而，生物藥品結構遠比化學藥品複雜許多，且多需透過活細胞製造，因此可預見其製程的設計和管控會更為嚴謹。

為加快仿製藥上市腳步，美國專利法訂有試驗免責的安全港條款，但在美國審判實務上，陪審團如何認定生物相似藥品廠商的行為是否落入法定「僅只依聯邦法律之規定，為藥品之開發而合理使用或提供FDA資訊」的免責範圍？尤其當生物藥品的製程趨於繁複，更難確認哪些行為（例如「生物相等性試驗、持續性製程驗證」等）係落入上述合理相關的試驗。針對這一點，CAFC在2019年Amgen Inc. v. Hospira, Inc.案提供了一些明確的訊息。

2019年12月16日，美國聯邦巡迴上訴法院（CAFC）在Amgen Inc. v. Hospira, Inc.案，維持德拉瓦州聯邦地院的陪審團判決（jury verdict）和法官拒絕審判後依法逕為判決（Judgment as a matter of law，JMOL）的結果。即該判決維持：

1. 生物相似性藥廠Hospira公司製造促紅血球形成素（erythropoietin，EPO）生物相似性藥製品的過程，侵犯了原開發藥廠Amgen公司所擁有的美國第5,856,298（簡稱298）號製造方法專利；
2. 系爭21批次的被控侵權製品中，有14個批次未受「試驗免責的安全港條款（safe harbor）」保護，即該14個批次製品侵害系爭第298號專利權；
3. Hospira公司應賠償Amgen公司因此所受之7千萬美元損害。

本上訴審判決爭點主要在於前述14個批次的被控侵權製品是否落入試驗免責範圍。以下首先論述安全港條款在生物藥品時代的挑戰後，再簡介本案事實與爭點。

安全港條款在生物藥品時代的挑戰

「試驗免責」，係保障仿製藥廠（包含化學學名藥和生物相似性藥品）得在原開發藥廠專利權期間就進行為申請美國食品藥物管理局（FDA）核可所需的試驗。

美國專利法第271條(e)項第1款規定：「在美國境內製造、使用、要約銷售或輸入美國之專利產品係『僅只』（solely）依聯邦法律之規定，為藥品、家畜生理產品之開發而合理使用或提供資訊者，不得視為侵權行為。」，而被慣稱為安全港條款。究其立法目的，美國國會明確指出此類仿製藥在上市前被准許的活動僅是有限度的試驗，使仿製藥廠得建立其所研製的藥物與原開發藥廠藥品具有生物相等性的證據。另從案例法觀之，美國最高法院曾於2005年的Integra案採寬鬆認定，指出包含所有為向FDA提出申請核可所需的資料所進行或準備進行的研究，只要與上述目的具有合理相關的研究，均落入專利侵權的免責範圍。

但是在美國審判實務上，陪審團將如何認定事實是否落入「僅只依聯邦法律之規定，為藥品之開發而合理使用或提供FDA資訊」的免責範圍？該範圍是較2005年Integra案限縮還是更為寬鬆？

生物藥品時代來臨，然生物藥品結構遠比化學藥品複雜許多，尤其化學藥品僅需經簡單化學合成，但生物藥品則需透過活細胞製造，可預見後者在製程的設計和管控會更為嚴謹。則隨著生物藥品的製程趨於繁複，哪些行為（例如「生物相等性試驗、持續性製程驗證」等）係落入上述合理相關的試驗，2019年的Amgen Inc. v. Hospira, Inc.案提供了一些更明確的資訊。

地院陪審團與法官JMOL判決

Hospira公司被控於2013年至2015年（系爭專利權期間）製造21批次的EPO製品，以申請查驗登記與上市販售，係侵犯Amgen公司所擁有的系爭專利權。

在陪審團認定系爭專利為有效且受侵犯後，針對Hospira公司抗辯被控侵權的21批次EPO製品均應落入試驗免責範圍的事實問題，陪審團認定其中除（1）2批次製品係用於FDA審查Hospira公司的製造方法和器材（qualifying Hospira’s manufacturing process and equipment by FDA）之用途和（2）5批次製品係用於法定批准前檢查（pre-approval inspection，PAI，或慣稱實地查核）外。其餘14批次製品的製造目的分別用於清潔確效、穩定性或過程確效測試等FDA查驗登記後之藥品優良製造規範（GMP）所需的驗證，故均未受試驗免責而排除專利侵權責任，即該14批次製品均侵犯系爭專利權。基於上述侵權行為與製品數量，陪審團最終認定Hospira公司應賠償Amgen公司7千萬美元的損害賠償。

Hospira公司於陪審團判決後，請求地院法官依法逕為判決（JMOL）。地院法官基於，認定一般理性陪審團均會認定系爭14批次製品未落入試驗免責範圍，駁回Hospira公司JMOL聲請。

CAFC維持地院見解

Hospira公司上訴CAFC。其上訴理由稱聯邦地院在解釋美國專利法第271條(e)項第1款安全港條款時有所錯誤，導致地院在法官就與案件有關的法律適用問題向陪審團所作的指示（jury instructions）過度著重於請陪審團注意各批次的「生產目的」，而非各批次的「使用過程是否與為向FDA提出查驗登記所需資料具有合理關聯」。Hospira公司亦稱系爭21批次製品都是用於生物相似性測試、持續性製程驗證（continuous process verification）和複合式確效（hybrid approach）等都是為了向FDA提交審查資訊或為回覆FDA完全回應信函（Complete Response Letter），故應屬試驗免責。

然而，CAFC不同意上述Hospira公司的論點。首先，CAFC在判決指出，由於本案系爭專利為一「製造方法專利」，故在適用安全港條款的爭點在於「製造」，而非「使用」各批次時的目的是否與為向FDA提出查驗登記資料具有合理關聯。

其次，CAFC基於書面證據和專家證詞認定，被陪審團排除在安全港範圍外的14批次製品，均為達清潔確效、過程確效等持續性製程驗證等目的，且該等目的並非因應FDA的查驗登記要求，而是為符合GMP驗證之商業用途（commercial use，例如持續性製程驗證）或上市後的承諾研究（post-approval commitment，例如穩定性測試），此與Hospira公司為向FDA提出查驗登記所需資料「不」具有合理關聯。

此外，CAFC 亦根據聯邦地院審理期間所發現有關「Hospira公司在提交或和FDA諮詢時的陳述指稱該14批次製品是『商業庫存』（commercial inventory）」等證據，認定Hospira公司在訴訟前即有意識系爭14批次製品不僅僅是為了向FDA提出查驗登記所需資料而生產。

綜合以上Hospira公司的試驗行為，是否具合理關聯性的法律適用和是否為商業庫存的事實認定，CAFC維持地院見解。

小結：試驗免責抗辯的界線

從2019年Amgen Inc. v. Hospira, Inc.案中，我們可以觀察到一些在試驗免責抗辯的界線：

首先，留意CAFC維持了聯邦地院判決見解，對試驗免責範圍劃出了界線，認定所謂「僅只依聯邦法律之規定，為藥品之開發而合理使用或提供FDA資訊」的免責範圍，限縮在所有為向FDA「提出申請查驗登記核可」所需的資料所進行的研究或製造行為，而未包含為「在查驗登記後為符合藥品優良製造規範」（例如，批次放行測試(lot release testing)、持續性製程驗證(continuous process verification)）的試驗，遑論以商業庫存為目的的製造行為。

最後，基於上述試驗免責範圍的界線，包含生物相似性藥品廠商的仿製藥廠在內，於對FDA提交或溝通時切勿將製品批次稱之為商業庫存，此在平時標註製品批次名稱時也是同樣道理，以避免未來於訴訟中陪審團認定事實時，將之評斷為仿製藥廠的製造意圖在於囤積藥品上市銷售的庫存，而無法受試驗免責排除專利侵權責任。

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