從美國醫藥法規的立法歷史反思藥品專利連結制度

圖1:療效相等性的定義 (製圖:林杜)
圖1:療效相等性的定義 (製圖:林杜)

【林杜/永信藥品智財室專員】

美國對醫藥監管的立法引領全世界,使醫療水準不斷的升級之餘,也維護了公眾利益。然而,專利連結制度真的是有益或有必要的嗎?考量藥品上市前審查減損了專利權人的權利,已經以延長專利權期間作為補償;考量政府參考原廠的臨床試驗數據好讓學名藥申請可以簡化程序,也已經以資料專屬權作為彌補。歸根究底新藥研發廠真正關心的應該是獨占市場的時間不夠,利潤不夠,那誰還研發新藥?真的想利用專利連結來打訴訟,順便延長獨占市場期間?那直接延長資料專屬權期間不是更便宜的做法?那在台灣應該要增加為幾年才算合理?

1938年美國制定了《聯邦食品、藥物及化妝品法》,規定所有新藥上市前必須通過安全性的審查,這讓當時FDA負責審查新藥的官員凱爾西(Kelsey)為美國擋下了1960年的沙利竇邁悲劇。美國於1962年修法,率先建立了嚴謹的藥品評估機制,必須在上市前進行臨床試驗證明安全性及療效。1980年,美國首次建立了證明療效相等性( Therapeutic Equivalence)的方式,只要學名藥與原廠藥具有藥學相等性(pharmaceutical equivalence)及生體相等性(bioequivalence),就可認為學名藥與原廠藥是療效相等的而可替代(substitution),加快了學名藥上市的腳步。

美國管制生醫藥物之歷史背景

人類在17世紀末就已經開始使用疫苗及各種其他生物製品,包含病毒、治療血清、毒素和抗毒素。1901年秋天,美國聖路易市有兒童因接種了白喉抗毒素而死於破傷風,而紐澤西州的卡姆登也有兒童接種了天花疫苗後死於破傷風,這兩起事件幾乎在同一時間發生。在這兩種生物製劑被破傷風汙染並導致兒童死亡的事件之後,美國國會於1902年即通過了 《生物製劑控制法(Biologics Control Act)》,主管機關為國家衛生研究院 (National Institutes of Health, NIH)的前身。此時,聯邦政府並沒有對非生物藥物進行管制。

1906年的《食品及藥物法(Food and Drugs Act)》的主管機關為農業部化學局(Bureau of Chemistry, Department of Agriculture),目的在禁止已上市藥品的摻假 (adulteration) 及濫標品牌 (misbranding)。到了1937年,S. E. Massengill,一間生產高品質藥品的公司,將一種抗菌劑磺胺 (sulfanilamide) 溶於二甘醇 (diethylene glycol) 製成液體製劑,但卻沒有做動物毒性測試,Massengill也沒有預先檢查藥物的安全性,而當時FDA也沒有進行這種測試的慣例。這個名為磺胺酏劑 (Elixir Sulfanilamide) 的藥品最終造成107人死亡 (其中許多是兒童)。這個事件促使當時美國總統羅斯福簽署通過了1938年的《聯邦食品、藥物及化妝品法 (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, FDCA)》,規定所有新藥上市前必須通過安全性的審查。到了1944年,美國國會修訂生物製劑控制法並將之編到《公共衛生服務法 (Public Health Service Act, PHSA)》第351節。

1957年,格蘭泰化學製藥公司 (Chemie Grünenthal) 在西德推出沙利竇邁 (thalidomide),用於幫助孕婦鎮定、安眠與減少孕吐,然而,此藥上市後卻對胎兒的發育有強烈的副作用,估計至少造成10萬名胎兒受害,其中約8萬名死亡、2萬名畸形。其後,製藥公司梅里爾 (William S. Merrell) 於1960年9月向FDA提出申請,希望能批准沙利竇邁上市,但當時FDA負責審查新藥的官員凱爾西 (Frances Oldham Kelsey) 在審查過程中發現申請文件提出的研究相當草率,且相關毒性研究資料不全。1961年11月,歐洲研究顯示,沙利竇邁可能導致胎兒罹患海豹肢症 (phocomelia),而許多國家也開始陸續出現「沙利竇邁兒」,至此凱爾西正式駁回沙利竇邁的上市申請。沙利竇邁事件促使美國在1962年修法通過《基福弗–哈里斯修正案 (Kefauver-Harris Amendment)》,FDA率先建立了嚴謹的藥品評估機制,增加了有效性要求。美國衛生教育福利部長於1972年授權FDA將FDCA應用於生物製品,包括藥物要證明安全及有效的要求;幾個月後衛生教育福利部便將生物製品的權力完全移轉給FDA。

橘皮書和專利連結制度的誕生

由於測試新藥的安全性和有效性要求製造商對人類受試者進行昂貴且耗時的測試,新藥申請程序導致藥品價格急劇上漲。增加測試要求同樣導致在新藥申請的提交與其許可之間延遲超過3年。然而,學名藥製造商想要上市1962年以後原廠藥的學名藥也須要進行臨床調查,在成本增加的情況底下,這阻礙了學名藥廠上市低價學名藥。為了衡平創新工業、學名藥工業及消費者三方的利益,美國在1984年9月頒布了《藥價競爭及專利期間回復法案 (Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act)》,一般又稱為哈奇-韋克斯曼法案 (Hatch-Waxman Act),包含了四個部分:(1)建立了學名藥簡易許可途徑:簡易新藥申請(Abbreviated New Drug Application, ANDA);(2)裁決學名藥製造商挑戰原廠藥製造商的市場專屬權的系統;(3)確保原廠藥許可的無競爭期間;(4)延長品牌藥的市場專屬權。

FDA建立了證明療效相等性 (Therapeutic Equivalence) 的方式,只要學名藥與原廠藥具有藥學相等性(pharmaceutical equivalence)及生體相等性(bioequivalence),即可認定學名藥與原廠藥是療效相等的而可替代(substitution)(圖1)。藥學相等性必須符合三個標準:(1)含有相同的有效成分;(2)具有相同的劑型和給藥途徑;(3)具有相同的單位含量(strength)或濃度。生體相等性測量可由達到藥物最大血清(或血漿)濃度的時間(Cmax),或由血清濃度隨時間變化所定義的曲線下面積(AUC)來描繪。FDA將生體相等性定義為,原廠藥對學名藥的AUC及Cmax之比的90%信賴區間落在可接受區間0.80-1.25內(稱為「-20%/+25%規則」)(如圖1所示)。如果學名藥製造商可以證明藥學相等性及生體相等性,則不需要額外的二期及三期臨床試驗。FDA將許可的藥品列在「具療效相等性評估之許可藥品目錄(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations)」,稱為橘皮書 (Orange Book),一本FDA已許可藥品有替代學名藥的概要。橘皮書讓健保決策者輕鬆決定哪些學名藥與表列的參考品牌藥具有生體相等性及藥學相等性。


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